不同磺脲受体基因对格列齐特治疗Ⅱ型糖尿病的效果影响

谷磊 赵家胜 宣淼

（上海市同济医院，1.急诊科；2.内分泌科，上海200065）

Ⅱ型糖尿病是由遗传因素和环境因素［1］共同作用而导致胰岛素分泌功能异常的一种高度异质性疾病［2～4］。国内报道显示，我国成年人中糖尿病发病率高达9.7%，糖尿病前期患者已达1.482亿，成为继肿瘤、心血管疾病之后的第三大严重威胁人类健康的慢性疾病［5］。有报道显示［6］我国糖尿病患者人数已达9270万。本研究通过对不同磺脲受体基因患者治疗效果进行比较，探究磺脲受体基因多态性对格列齐特治疗Ⅱ型糖尿病的影响，为临床使用格列齐特治疗Ⅱ型糖尿病提供理论依据。

1 材料和方法

1.1 一般资料 选取2012年7月～2013年1月在上海市同济医院接受格列齐特治疗的Ⅱ型糖尿病患者共124例，其中男性68例，女性56例；年龄35～70岁，平均年龄（56.5±6.8）岁。纳入标准：Ⅱ型糖尿病病史＜5年；自愿接受本研究调查，符合世界卫生组织的Ⅱ型糖尿病诊断标准。排除标准：妊娠或哺乳期患者；糖尿病急性并发症患者；有糖尿病手术、感染史患者；患有慢性并发症患者；对磺脲类成分过敏者。

1.2 方法

1.2.1 基因型分布及患者分组 基因型检测 取患者静脉血6ml，离心分离血浆，用高盐沉淀法提取DNA。并用LightCycler荧光定量PCR检测仪进行基因型测定。PCR引物为：上游片段5′－3′GGT GGC AGA CAC ATC TG，下游片段5′－3′CAG GcA TGG TTA AAA GGA GAT T（购于上海博亚生物技术有限公司）。PCR条件：95℃变性5min，接着95℃变性30s，重复35次，55℃退火，65℃延伸8min。将处理好的PCR板放入LightCycler荧光定量PCR检测仪中扫描并判断结果：164bp和38bp两条带的为tt基因型；202bp一条带为cc基因型；tc基因型为202bp、164bp和38bp三条带。对所有患者进行检测，成功124例。124例患者中C／C纯合子31例（25.00%），C／T杂合子72例（58.06%），T／T 纯合子21例（16.94%）；C型基因频率0.54，T型基因频率0.46，分布符合Hardy－Weinberg平衡。根据基因型的不同，分为C／C组31例、C／T组72例和T／T组21例。

1.2.2 治疗方法 对所有患者给予格列齐特片（山东方明药业集团股份有限公司，批号2012030407）40mg，2次／d，于第15天和第30天测患者血糖水平。试验前后分别测定 FPG、HbA1c、HOMA－IR以及HOMA－β。血糖＞6.0mmol／L的患者，加大1倍剂量，疗程8周。对发生低血糖患者减少一半剂量。

1.3 评价标准 胰岛素抵抗指数（HOMA－IR）＝I0（空腹胰岛素）×G0（空腹血糖）／22.5；胰岛β细胞功能指数（HOMA－β）＝20×I0／（G0－3.5）。

1.4 统计学处理 应用SPSS 19.0软件对数据结果进行统计学分析，计量结果用（±s）表示，均数比较采用t检验，以P＜0.05差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者在年龄、平均病程、性别比之间比较差异不显著，患者治疗前后BMI和WHR之间比较差异无统计学意义，并且患者BMI和WHR各组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 三组患者临床资料比较（±s）Table 1 The clinical data

表1 三组患者临床资料比较（±s）Table 1 The clinical data

90±0.02 0.92±0.01 C／T组 72 56.3±7.0 2.9±1.4 40 32 25.1±2.9 23.7±3.3 0.89±0.02 0.91±0.03 T／T组 21 57.1±6.3 3.1±1.2 13 7 24.9±3.6 23.4±2.6 0.8性别BM（Kg／m2组别 n 年龄（岁） 平均病程（年））WHR治疗前 治疗后C／C组 31 53.4±6.8 3.3±1.3 17 14 24.3±3.5 23.8±3.4 0.男 女 治疗前 治疗后8±0.01 0.90±0.02

2.2 磺脲受体各基因型治疗前、后生化指标变化比较 治疗前3种基因型患者空腹血糖FPG、HbA1c、HOMA－IR以及HOMA－β组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前相比，治疗后 C／C组、C／T组和T／T组的FPG、HbA1c及HOMA－β均较治疗前有明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。但HOMA－IR治疗前后比较差异不具有统计学意义。治疗后，C／C组患者 HbA1c水平与T／T组、C／T组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），且C／C组降低较T／T、C／T组更明显（P＜0.05），两组 HOMA－β比较差异也具有统计学意义（P＜0.05）。将C／T与T／T各项治疗后生化指标相比较，C／T组的HbA1c明显高于 T／T 组，差异显著（P＜0.05）。T／T 组的HOMA－β得分与C／T相比有显著差异，比较具有统计学意义（P＜0.05）。各组间治疗后的FPG和HOMA－IR相比较无明显差异，见表2。

3 讨论

格列齐特是磺酰脲类长效抗糖尿病药［7］，低血糖风险较低的一个药物［8］，主要作用机制是通过与胰腺B细胞表面的磺酰脲受体结合，促使K ATP通道关闭，使细胞膜的去极化，钙离子通道开放，使细胞内钙离子浓度增加，导致钙离子（Ca2＋）内流而促使胰岛素释放，并抑制肝葡萄糖合成［9］。磺脲受体（SUR）是钠钾离子通道的主要组成部分，是胰岛β细胞释放胰岛素的调控单位。位于11号染色体上的磺脲受体基因，在胰腺β细胞中表达［10］。近年来，分子生物学与遗传学研究发现磺脲受体基因均存在突变和多态性，甚至一些突变会严重影响磺脲受体功能，同时不同磺脲受体对药物的不良反应的不同，这些研究为临床合理使用磺脲类药物提供参考［11］。遗传学研究表明，Ⅱ型糖尿病是多基因遗传病，是胰岛素分泌不足和靶器官胰岛素抵抗导致，其根本原因是位于11号染色体上的磺脲受体基因突变，导致胰岛素β细胞功能异常，而磺脲基因在调节胰岛β细胞的分泌胰岛素的过程起到重要作用。我们应用LightCycler荧光定量PCR检测仪对所有患者进行基因型检测，将患者分为124例患者中C／C纯合子31例（25.00%），C／T杂合子72例（58.06%），T／T纯合子21例（16.94%）三组，对三组患者进行相同的格列齐特片治疗八周，观察患者各项生理指标变化情况，探究格列齐特片对不同基因型Ⅱ型糖尿病患者的疗效。

表2 磺脲受体各基因型治疗前后生化指标变化比较Table 2 The biochemical indicators before and after treatment

对患者年龄、平均病程、性别，以及治疗前后体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）以及治疗前空腹血糖FPG（mmol／L）、HbA1c、HOMA－IR 以及 HOMA－β各项指标进行组间比较认为，三组患者均无显著差异，可进行疗效的比较。表2数据显示，治疗前后三组患者的空腹血糖FPG、HbA1c、以及HOMA－β三项生化指标具有明显改善（P＜0.05），与徐嘉宜［12］等的报道相似。HOMA－IR（反应胰岛素抵抗指标）治疗效果不明显。进一步比较发现，不同基因型患者的FPG下降程度相似，符合刘巍［13］等的研究结果。但HbA1c的下值有所不同，T／T型患者HbA1c下降程度明显高于其他两基因型患者，HbA1c反映的是2个月内血糖水平的指标，格列齐特片的治疗机制是降低餐后血糖，HbA1c的下降程度与服药后血糖下降的程度密切相关。与此同时，我们也注意到，T／T型基因组患者治疗后 HOMA－β水平为（52±44），与C／C组的（44±26）和 C／T的（42±35）相比，有明显提高（P＜0.05），说明T／T型基因组Ⅱ型糖尿病患者在格列齐特片的作用下β细胞分泌胰岛素的能力较C／T和C／C组明显增加。

4 结论

本文结果提示，不同磺脲受体对格列齐特的降血糖效果起到一定的修饰作用，且T／T基因型对糖尿病的治疗效果更为明显。

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