丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症40例

朱瑜，黄小萍，谢涵

(同济大学附属上海市第一妇婴保健院1.药剂科临床药学室；2.产科，上海 200040)

丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症40例

朱瑜1，黄小萍1，谢涵2

(同济大学附属上海市第一妇婴保健院1.药剂科临床药学室；2.产科，上海 200040)

目的 观察丁二磺酸腺苷蛋氨酸(SAMe)联合熊去氧胆酸(UDCA)治疗妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的临床疗效及安全性。方法 将80例ICP患者随机分为治疗组和对照组各40例。对照组静脉滴注SAMe 1.0 g，qd，治疗组联合口服UDCA 250 mg，tid。两组治疗前后分别进行瘙痒评分，检测总胆红素(TB)、血清总胆汁酸(TBA)、甘胆酸(CG)、天门冬酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的血清浓度，记录两组终止妊娠孕周、剖宫产率、早产率、胎儿窘迫发生率、羊水粪染率。结果 治疗后两组患者的瘙痒评分均明显降低，治疗组TB、TBA、AST、ALT的含量分别由治疗前的(27.83±9.34)，(45.62±18.30) μmol·L-1及(195.98±30.22)，(188.69±29.11) U·L-1降低至治疗后的(11.81±4.91)，(11.88±2.23) μmol·L-1及(73.59±21.53)，(67.94±30.53) U·L-1，对照组TB、TBA、AST、ALT的含量分别由治疗前的(27.49±7.87)，(49.12±10.39) μmol·L-1及(211.93±34.97)，(210.40±43.39) U·L-1降低至治疗后的(16.08±6.23)，(23.88±6.63) μmol·L-1及(87.20±32.52)，(81.77±35.16) U·L-1(P<0.05)。治疗组肝功能改善程度、新生儿早产率、胎儿窘迫率、剖宫产率与对照组比较均差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗组在TB、TBA、CG降低方面优于对照组(P<0.05)。结论 单用SAMe在瘙痒症状、肝功能指标改善、妊娠结局方面可以取得与UDCA联用相似的效果，而联合UDCA可以更有效降低甘胆酸和胆汁酸水平。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸；熊去氧胆酸；肝内胆汁淤积症，妊娠期

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种发生于妊娠中晚期，以皮肤瘙痒伴或不伴黄疸、血清总胆汁酸(total bile acid，TBA)异常升高为主要临床症状的妊娠期并发症。迄今国际上尚无ICP的一致诊治意见[1]。笔者联合应用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)治疗40例ICP患者，将临床疗效观察报道如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取我院2012年1月—2014年1月收治并确诊的ICP患者80例，妊娠中晚期出现皮肤瘙痒，总胆红素(total Bilirubin，TB)、血清总胆汁酸(total bile acid，TBA)、甘胆酸(glycocholic acid，CG)、天门冬酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)和丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)均异常升高。按住院号末位奇偶数顺序进入对照组和治疗组，各40例。对照组年龄(25.3±2.1)岁，孕周(37.0±1.58)周；治疗组患者(24.3±3.4)岁，孕周(37.6±1.27)周。两组患者一般情况良好，无明显消化系统症状。一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》(第1版，以下简称《指南》)[1]和《中华妇产科学》第2版[2]中的诊断标准：①以皮肤瘙痒为主要症状；②血清胆汁酸水平升高；③肝功能异常，血清ALT 或AST轻、中度升高；④患者血清胆红素轻至中度升高；④分娩后症状迅速消退，肝功能基本恢复正常。确诊要点：空腹检测血甘胆酸升高>500 μg·dL-1(>10.75 μmol·L-1) 或血清总胆汁酸升高≥10 μmol·L-1可诊断成ICP。

1.3 入组标准 ①单胎妊娠；②有皮肤瘙痒症状，并排除其他引起瘙痒的疾病；③无妊娠期高血压，无肾功能损伤病史，无妊娠剧吐，无妊娠糖尿病；④所有患者HBV及HCV均阴性，B超排除其他肝胆基础疾病；⑤所有入组患者按照指南均为重度ICP，即TBA≥40 μmol·L-1，GC≥43 μmol·L-1；⑥所有患者均为初次确诊，未进行过任何治疗。

1.4 排除标准 ①孕前即诊断有肝、胆疾病或皮肤病等；②纳入研究前已进行相关抗ICP治疗，影响观察指标的判断；③研究期间使用了影响肝功能、血清胆汁酸指标的药物者。

1.5 治疗方法 两组患者瘙痒严重时均给予炉甘石洗剂涂抹瘙痒处皮肤。患者均监测胎心、胎动、宫缩，自孕第32周起每周至少1次NST，两周复查一次肝功能及总胆汁酸。一般情况待产至37周入院。若治疗、随访、监测期间出现宫缩等先兆早产症状，则及时收入院予抑制宫缩保胎治疗。若宫缩不可抑制，则根据病情终止妊娠。对照组：静脉滴注注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(商品名：思美泰，意大利雅培制药Hopspira S.P.A Via Pontina Km 52 04010 Campoverde (Aprilia) LT，批准文号：H20090408，规格：每支0.5 g)1.0 g+5%葡萄糖注射液500 mL，1次·d-1；静脉用药7 d为一个疗程。治疗组：在对照组基础上加用熊去氧胆酸胶囊口服(商品名：优思弗，德国Losan Pharme GmbH，批准文号：H20100502，规格：250 mg×25粒)250 mg，3次·d-1，口服时间以14 d为1个疗程。

1.6 疗效评价标准

1.6.1 皮肤瘙痒评分 采用Ribalta-1991年制定的评分。无瘙痒为0分；偶发瘙痒为1分；间断性瘙痒，无症状波动为2分；间断性瘙痒，有症状波动为3分；持续性瘙痒，日夜无变化为4分[3]。

1.6.2 治疗前后的肝功能指标 采用全自动生化分析仪检测治疗前后患者的空腹静脉血，比较TB、TBA、CG、AST和ALT的血浓度。

1.7 妊娠结局的评价标准 比较两组患者剖宫产率，早产率、胎儿窘迫发生率、羊水粪染率。

1.8 药品不良反应的观察比较 两组患者发生药品不良反应的次数与严重程度，产后42 d的婴儿健康体检。

2 结果

2.1 两组患者瘙痒评分的比较 两组患者治疗后皮肤瘙痒症状评分：治疗组(1.83±0.26)分，对照组(2.03±0.32)分。与治疗前[治疗组(3.61±0.23)分，对照组(3.67±0.17)分]比较，明显降低，具有统计学意义(治疗组t=1.99，对照组t=2.00，P<0.05)；治疗后对照组和治疗组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组患者生化指标比较 两组患者治疗后，TB、TBA、AST、ALT、CG均比治疗前明显下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后对照组和治疗组比较，TB、TBA、CG降低方面，差异有统计学意义(t=1.67，t=2.01，t=1.99，P<0.05)，但是肝功能指标下降程度差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 妊娠结局比较 两组治疗方案在妊娠结局与围生儿情况方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4 不良反应 两组患者在治疗期间均无严重不良反应发生，经母婴随访，观察42 d，未发现对母婴的远期不良反应。但研究期间，发生丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射剂引起静脉炎2例，注射液颜色改变2例。

表1 两组患者治疗前后TB、TBA、AST、ALT、CG的含量比较

与本组治疗前比较，*1P<0.05；与对照组治疗后比较，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment，*1P<0.05；compared with control group after treatment，*2P<0.05

表2 两组患者妊娠结局比较

3 讨论

ICP虽对母体无严重影响，但易导致早产、胎儿窘迫、新生儿窒息等后果，是围产儿死亡的重要原因[4]。ICP的病因目前尚不清楚，尚无一种药物能治愈ICP。目前ICP的治疗主要是降胆酸、护肝为主，治疗的目标主要是缓解瘙痒症状、改善肝功能、延长孕周、改善妊娠结局[1，3]。

UDCA为亲水性胆汁酸，其药理作用为增加胆汁酸的分泌，使其在胆汁中含量增加，导致胆汁酸成分的变化，起到利胆作用；促进液态胆固醇晶体复合物形成，加速胆固醇向肠道排泄、清除[5-6]。UDCA被《指南》推荐为ICP降胆酸的一线药物。SAMe是肝脏代谢过程中一个重要的中间产物，通过使细胞膜磷脂甲基化而改善细胞膜的流动性及钠泵转运活动，通过转硫基反应促进胆汁酸经硫酸化途径的转换而增强肝脏解毒功能，从而缓解肝内胆汁淤积[7]。《指南》建议丁二磺酸腺苷蛋氨酸用作ICP二线用药或联合治疗。

本研究结果表明，SAMe无论是否联合UDCA治疗ICP，两组方案均能有效缓解患者皮肤瘙痒症状。两种方案在瘙痒症状改善程度、肝功能指标下降程度、改善妊娠结局方面差异无统计学意义(P>0.05)，但SAMe联合UDCA较单用SAMe，在降低TB、TBA、CG方面更显著。人类的自然早产率为5%～15%，有文献报道ICP的自然早产率为60%，胎儿窘迫率为13%～33%，羊水胎粪污染率为25%[8-9]。本研究结果显示，两组ICP患者早产率分别为12.5%与17.5%，与人类自然早产率类似、远低于ICP自然早产率，说明药物治疗可以改善ICP的早产情况，但剖宫产率仍高达70.0%和72.5%，可能的原因是临床医师由于担心出现胎儿窘迫，甚至胎儿突然死亡和目前医疗大环境的影响，对ICP患者的处理倾向于采用剖宫产终止妊娠的方式。本研究结果发现药物治疗后，胎儿窘迫率为7.5%与5.0%，说明SAMe无论是否联用UDCA，胎儿窘迫率的发生差异无统计学意义，但与文献中ICP 13%的胎儿窘迫率比较则大大降低，说明SAMe可以改善胎儿窘迫的情况。

综上所述，本研究通过比较SAMe是否联合UDCA的两种治疗方案，发现单用SAMe可在瘙痒症状、肝功能指标改善、妊娠结局方面可以取得与联用UDCA相似的效果，而联合UDCA仅在降低胆汁酸和甘胆酸水平方面效果优越，这与文献报道一致[10-11]。不同于以往相似研究主张联合用药的结论，本研究结果显示在重度ICP，单用SAMe的治疗方案可行，但仍需大样本随机盲法试验加以验证。有学者认为母源性胆汁酸超过一定浓度，通过母胎转运在胎儿体内蓄积，ICP 胎儿就不能将其排出体外，故建议一旦确诊为ICP则应尽早使用UDCA以阻止母源性胆汁酸在胎儿体内蓄积，减少胆汁酸对胎儿的危害[12]。因此胆汁酸降低到何种程度对母体胎儿都安全，以及采取联用药物的方式把胆汁酸降低到一个更低的水平是否必要，需未来进一步探讨。

[1] 中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南[J].中华妇产科杂志，2011，46(5)：391-395.

[2] 曹泽毅.中华妇产科学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2004：468-475.

[3] 张俊丽.熊去氧胆酸与思美泰治疗妊娠期肝内胆汁淤积症156例[J].中国药业，2013，22(3)：87-88.

[4] 张传荣.中西医综合治疗妊娠期肝内胆汁淤积症104例临床分析[J].安徽医药，2006，10(11)：867-868.

[5] 顾寅明，葛卫红，许碧云，等.熊去氧胆酸干预309例妊娠期甘胆酸升高的效果分析[J].药学与临床研究，2012，20(1)：67-70.

[6] 刘玉凌，乔福元.熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的研究进展[J].医药导报，2005，24(2)：137-138.

[7] 李苗，鹿玉英，邓棋芳.熊脱氧胆酸联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效及对围生儿预后的影响[J].南昌大学学报(医学版)，2013，53(7)：25-27.

[8] PATA O，VARDARELI E，OZCAN A，et al.Intrahepatic ch-olestasis of pregnancy：correlation of preterm delivery with bile acids[J].Turk J Gastroenterol，2011，22(6)：602-605.

[9] 赵展，李宁，袁丽，等.口服药物治疗妊娠期肝内胆汁淤积症116例临床分析[J].中国医药指南，2011，9(35)：271-274.

[10] 刘立芳，邢爱耘.熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的循证评价[J].中国妇幼临床医学杂志，2006，2(5)：281-284.

[11] 杨康春，任秀琼.多胎妊娠合并妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇的护理[J].护理学杂志，2013，28(24)：42-43.

[12] RODRIGUE C M，MARIN J G，BRITES D.Bile acid pattren in meconium are influenced by cholestasis of pregnancy and not atered by ursodcoxycholic acid treatment[J].Gut，1999，45(3)：446-452.

DOI 10.3870/yydb.2015.08.013

Clinical Study ofS-Adenosyl-L-Methionine Combined with Ursodeoxycholic Acid in Treatment of 40 Cases with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy

ZHU Yu1, HUANG Xiaoping1, XIE Han2

(1.DepartmentofClinicalPharmacology；2.DepartmentofObstetrics,ShanghaiFirstMaternityandInfantHealthCareHospital,TongjiUniversity,Shanghai200040,China)

Objective To observe the clinical effects and the safety ofS-adenosy-L-methionine (SAMe) associated with ursodeoxycholic acid (UDCA) in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP). Methods Eighty patients with ICP were randomly divided into treatment group (treated with UDCA orally, 250 mg, TID and simultaneously with intravenous SAMe 1.0 g, qd) and control group (treated with intravenous SAMe 1.0 g, qd).Pruritus degree, serum total bilirubin (TB), total bile acid (TBA), glycocholic acid (CG), alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) were analyzed before and after the treatment, and the pregnancy outcomes, such as the rate of premature, uterine-incision delivery and fetal distress were recorded. Results After treatment, the pruritus degree and the levels of TB, TBA, CG, ALT AST were decreased significantly compared with pretreatment in both groups.TB, TBA, AST and ALT of the treatment group decreased from (27.83±9.34), (45.62±18.30) μmol·L-1, (195.98±30.22), (188.69±29.11) U·L-1to (11.81±4.91), (11.88±2.23) μmol·L-1, (73.59±21.53), (67.94±30.53) U·L-1, respectively, and TB, TBA, AST, ALT of the control group decreased from (27.49±7.87), (49.12±10.39) μmol·L-1, (211.93±34.9), (210.40±43.39) U·L-1to (16.08±6.23), (23.88±6.63) μmol·L-1, (87.20±32.52), (81.77±35.16) U·L-1, respectively (P<0.05).Compared with control group, improvements of liver function, the rates of premature delivery, fetal distress and uterine-incision delivery were not significantly different in the treatment group (P>0.05), but the declines of TB, TBA and CG in treatment group were superior to those of the control group (P<0.05). Conclusion In terms of improving pruritus, liver function and pregnancy outcome, single SAMe application could obtain similar effects compared with SAMe combined with UDCA, but SAMe combined with UDCA is more effective than the single SAMe application in decreasing the level of TBA and CG.

S-adenosy-L-methionine；Ursodeoxycholic acid；Intrahepatic cholestasis, pregnancy

2014-07-17

2015-01-28

朱瑜(1981-)，女，湖北十堰人，药师，硕士，研究方向：临床药学。电话：(0)15221365138，E-mail：zydfsy99emily@163.com。

谢涵(1982-)，女，湖北黄石人，医师，博士，研究方向：围生期医学。电话：(0)15821692790，E-mail：hemoglobin@163.com。

R975.5；R714.7

B

1004-0781(2015)08-1040-04