吸烟对表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌疗效的影响研究

王 双，王 燕，张琳琳，曹飞飞

肺癌是目前世界上最常见的癌症之一，约占所有癌症患者的15%［1］。肺癌发病率和死亡率分列男性肿瘤首位，女性肿瘤的第二位和第一位。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌总数的80%～85%。NSCLC与小细胞肺癌 (SCLC)相比癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，由于确诊的大多为晚期，只能选择放疗、化疗、姑息治疗等手段，但效果不尽如人意［2］。近些年表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用于一线或二线治疗晚期NSCLC，为肺癌的治疗提供了一种新的思路［3］。有研究显示，EGFR-TKI对不吸烟患者的疗效优于吸烟患者［4］。但目前关于EGFR-TKI对不同吸烟状况的晚期NSCLC患者的疗效仍存在争议，本研究通过分析晚期NSCLC患者的临床特征，探讨吸烟状况对EGFR-TKI疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年1月—2014年5月就诊于天津医科大学总医院肿瘤科的晚期NSCLC患者60例为研究对象，入组标准:(1)组织学或细胞学确诊为Ⅲb～Ⅳ期的NSCLC患者;(2)EGFR阳性患者;(3)年龄为18岁以上，功能状态 (PS)评分在0～3分的患者;(4)未接受或不耐受化疗，化疗失败或已经完成化疗周期的患者;(5)未合并其他恶性肿瘤患者;(6)预计生存时间12周以上的患者。排除标准:(1)有严重心、肝、肾等疾病;(2)有精神疾病或严重智力、认知功能障碍者。其中男30例，女30例;年龄35～84岁;病理类型:腺癌49例，鳞癌7例，腺鳞癌4例;PS评分0分1例，1分45例，2分8例，3分6例;吸烟22例，不吸烟38例;一线治疗20例，二线治疗40例。根据患者是否吸烟分为吸烟组 (22例)和非吸烟组 (38例)。本研究已获得天津医科大学伦理委员会认可，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 厄洛替尼 (罗氏公司)150 mg/次，口服，1次/d;或吉非替尼 (阿斯利康公司)250 mg/次，口服，1次/d。每日连续服药直到肿瘤进展或出现不能耐受的毒副作用为止。

1.2.2 疗效评价标准 近期疗效参照实体瘤疗效评价标准 (RECIST)制定，分为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定 (SD)和疾病进展 (PD)。

1.3 随访 所有患者在疗效稳定后每8周复查1次，随访内容包括胸部CT及转移部位CT或MRI，以客观评价患者的肿瘤进展，总生存期 (OS)定义为从服药开始直至死亡或失访的时间。肿瘤进展时间 (TTP)和OS以开始服药日为起点，随访时间截止到2014-05-30。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计数资料比较采用χ2检验;等级资料比较采用秩和检验;Kaplan-Meier生存分析采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床特征NSCLC患者吸烟率比较 不同性别NSCLC患者吸烟率比较，差异有统计学意义 (P＜0.05);不同年龄、组织学类型、TNM分期、PS评分、化疗类型NSCLC患者吸烟率比较，差异无统计学意义(P ＞0.05，见表1)。

2.2 吸烟组与非吸烟组NSCLC患者临床疗效比较 吸烟组与非吸烟组临床疗效比较，差异有统计学意义 (u=2.192，P=0.029，见表2)。

表1 不同临床特征NSCLC患者吸烟率比较〔n(%)〕Table 1 Comparison of smoking rates among NSCLC patients with various clinical features

表2 吸烟组与非吸烟组NSCLC患者临床疗效比较〔n(%)〕Table 2 Comparison of clinical efficacy in patients with NSCLC between smoking group and non-smoking group

2.3 吸烟组与非吸烟组TTP比较 吸烟组中位TTP为12个月，非吸烟组中位TTP为18个月，两组间差异有统计学意义 (χ2=5.459，P=0.021，见图 1)。

2.4 吸烟组与非吸烟组OS比较 吸烟组中位OS为15个月，非吸烟组中位OS为24个月，两组间差异无统计学意义 (χ2=2.459，P=0.104，见图 2)。

全景敞视主义是福柯在《规训与惩罚》一书中新创的理论术语，它是指一种能够在社会形成普遍化监视的方案，使得权力关系在整个社会无孔不入。《1984》是英国作家乔治·奥威尔于1949年出版的小说，小说中的大洋国就像是一个全景敞视社会，其各个角落都在接受监视，都可以看到权力在发生作用。

图1 吸烟组与非吸烟组TTP比较Figure 1 Comparison of TTP between smoking group and nonsmoking group

图2 吸烟组与非吸烟组OS比较Figure 2 ComparisonofOSbetween smokinggroupandnonsmoking group

3 讨论

EGFR家族属于酪氨酸激酶受体家族，具有酪氨酸激酶活性，是传递胞外信号到胞内的重要途经蛋白［5］。EGFR-TKI类靶向药物通过其介导的信号转导途径调节细胞的生长、增殖和分化。目前靶向EGFR的药物分为两类，一类是作用于EGFR胞外区的单克隆抗体，另一类是作用于胞内酪氨酸激酶活性区域的TKI［6］。近年来EGFR-TKI成为晚期NSCLC靶向治疗的热点。EGFR-TKI治疗的敏感性与EGFR酪氨酸激酶区域突变有明显的相关性，具备EGFR敏感型突变的NSCLC患者EGFR-TKI治疗的疗效显著优于EGFR野生型患者［7］。研究显示，EGFR敏感型突变患者接受EGFRTKI治疗的有效率较EGFR野生型患者显著增高，TTP显著延长，患者的OS明显增加［8］。本组60例患者均为晚期NSCLC，均接受EGFR-TKI治疗，只有29例患者有效，是否有效与EGFR突变的相关性需要进一步研究。

吸烟的肺癌患者比非吸烟的肺癌患者PD快、转移地更快，从生物学行为改变来看，吸烟导致癌症细胞侵袭、转移能力增强。烟草中有多种物质与恶性肿瘤的浸润、转移密切相关［9］。研究认为，吸烟能够增加肿瘤的上皮-间质转化 (EMT)，进而导致肿瘤的侵袭和迁移，其中烟草中成分尼古丁在诱导肺癌细胞EMT过程中起重要作用［10-12］。Li等［13］认为吸烟能够促进 RAR- β 基因的甲基化，导致RAR-β的失活，进而引起一系列反应，导致肿瘤的发生发展。对于吸烟对患者生存的影响，Tao等［14］研究发现，诊断后继续或间断吸烟者死亡风险比诊断时戒烟者高出76%，并且继续吸烟能够改变CYP1A2等基因的表型，影响肿瘤的进展。Arrieta等［15］研究显示，吸烟的肿瘤患者较非吸烟的肿瘤患者预后明显差。本研究吸烟组中位TTP为12个月，短于非吸烟组的18个月，吸烟组中位OS为15个月，短于非吸烟组的24个月。提示吸烟能够促进肿瘤的发生发展，导致PD，进而影响患者的生存。

吸烟对于EGFR-TKI疗放的影响，目前研究相对较少，Shao等［16］发现，非吸烟的接受EGFR-TKI治疗的晚期肺癌患者生存时间延长、TTP延长。本研究发现，非吸烟患者临床疗效优于吸烟患者，然而对于其机制仍需进一步探讨。

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