恶性肿瘤的生物学机制与治疗策略的思考

林源

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院胃肠外科

专家论坛

恶性肿瘤的生物学机制与治疗策略的思考

林源

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院胃肠外科

林源，教授、主任医师、硕士研究生导师。现任广西医科大学附属肿瘤医院党委书记、副院长，胃肠外科首席专家，享受国务院政府特殊津贴。中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗委员会副主任委员、大肠癌专业委员会委员、广西抗癌协会副会长、广西抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员、中南六省区普通外科学会委员、广西普通外科学会常务委员，《中国癌症防治杂志》副主编。长期从事肝癌和胃肠道肿瘤的基础和临床研究，尤其致力于肿瘤病因及转移机制方面的研究。近5年主持和参与省部级科研基金资助项目6项，获广西壮族自治区科技进步奖、厅级科技奖4项，在国内发表学术论文47篇，在SCI杂志发表论文8篇。

恶性肿瘤；生物学机制；多向性分化；治疗策略

21世纪是精准医学的时代已经成为一个毋庸置疑的基本定论。从医学发展的现况来看，人类基因谱的解读、分子和分子生物学研究能力和水平的提高以及对分子和分子生物学改变与疾病关系了解的不断深入，无疑为精准医学概念的提出和精准医学的实现奠定了坚实的基础；而肿瘤性疾病分子生物学研究的发现和分子靶向治疗的初步成果，无疑是现代精准医学概念的策源地，也为人们对精准医学充满信心提供了实证的理由。同时，近年来肿瘤分子生物学研究的诸多发现，也促使我们必须对以往的一些基本认识进行一次全新的审视。现就以下几个问题进行探讨。

1 肿瘤发生发展的生物学机制

基因“突变”的概念，一直以来使很多人觉得肿瘤的基因病变是一个短暂或突发的过程。尽管到目前为止，我们离完全了解不同肿瘤发生发展的分子生物学机制还有很长的路要走，但很多的相关研究已经提示，肿瘤性疾病的基因病变在多数情况下往往是一个积累性的过程，常常是具有不同生物学功能的多个位点改变共同作用（如致癌基因的激活和抑癌基因的下调等）的结果。而且，参与和影响疾病进程的内外因素很多，相互间的生物学机制关系复杂，环节过程和具体的路径我们还无法完全解读；由于当今肿瘤的基础和临床研究大多定位在解决一些具体的现象和问题上，而肿瘤的生物学过程又极为复杂，因此，某一个具体的研究结果，很难形成相互的关联，得出一个连贯的、宏观整体的判断。但近年来肿瘤基因和分子学机制研究取得了很多新的进展，如果我们把胚胎学研究、干细胞定向培养研究和肿瘤基因和分子生物学机制研究等不同领域、不同切入点的相关研究发现进行一个系统的梳理和整合，我们可以发现，在这些不同的研究中，有许多相似、甚至是共同的生物学规律值得关注；我们可以得出这样的一个基本印象，肿瘤细胞的一些生物学行为和现象在胚胎发育过程中也可以看到，只是前者自成一体、不受生理性的有效调控，最终，两者的结局大相径庭［1］。

肿瘤性疾病的形成，最少经过以下三个步骤：即积累性基因病变、细胞生物学性状的突变和突变细胞的无序增殖。许多研究均表明，积累性基因病变的发生最少明显受以下几个因素的影响：一是个体的基因背景，包括基因的缺陷和基因对各种致害因素的易感性；在同样的环境条件下，某些肿瘤（如肝癌）的家族性聚集发病现象就是一个很好的例证。二是各种内源性（如相关疾病、精神压力、心理创伤等）和外源性（如不良生活习惯、环境污染、霉菌毒素暴露、病毒感染等）有害因素的作用；这些因素与肿瘤发生之间的流行病学关系，已被许多研究所证实，其导致和引发的与肿瘤相关的一些基因和分子生物学的改变也被逐步揭示，如P53、P21基因的表达失衡、霉菌毒素对Wnt/β-catenin信号传导通路的激活等等早已有许多相关研究的结论［2］。三是机体自身调控的失败，包括各种原因导致的错配纠正和错配修复紊乱、免疫监视和免疫自净低下、细胞凋亡与抗凋亡失衡等等。肿瘤就像一个由机体产生而又独立于机体生物调控之外、并且与机体存在生物竞争关系的生物体，当各种原因导致的积累性基因病变达到一定的程度时，细胞的生物学性状和行为发生改变进而成为了肿瘤细胞；另一方面，参与和影响肿瘤性疾病发生发展的因素很多，甚至在同一种肿瘤，在不同的个体其影响因素和发生发展的过程还不见得完全一样，其浸润转移的机制和信号传导通路也不完全相同；在不同的生物机制引导下，肿瘤细胞分化的多向性也可能不尽相同（即所谓异质性）；而且在肿瘤的瘤体内可能存在有多种不同分化方向和分化程度的细胞，肿瘤中（包括转移灶）不同分化方向和不同分化程度的细胞具有不同的生物学潜能和生物学特点、不同的肿瘤和发生在不同个体的同一种肿瘤可能存在不同的细胞结构比例、表现出不同的临床过程和对不同治疗方案有不同的反应。对肿瘤发生发展的这些生物学机制认识的不断深入，使我们对肿瘤是一个慢性、进展性的全身性疾病的概念有了更加完整、准确、科学的理解，也促使我们对肿瘤预防和治疗的理念、模式和具体的方法过程不得不进行新的思考。因此，近年来许多学者认同肿瘤的分类分型需突破原有的思维，乳腺癌的分子分型和肿瘤分子生物学检测指导下的分子靶向治疗所取得的一些进步就是一个很好的启发。研究发现的种种迹象和临床治疗的分析表明，只针对以往肿瘤的分类、部位和已发生肿瘤的病变，并不是肿瘤性疾病治疗的全部；可以这样理解，就肿瘤的发病机制而言，目前为止，我们还没有真正针对肿瘤病因机制的绝对有效手段，过去的一些标准和临床思维方法需要进行相应改造，简单去除已经发生肿瘤性改变的组织和器官并不等于完全治愈了疾病，肝癌肝移植术后短期内复发就是一个很好的例证；重视如何使机体恢复正常的生理调控能力和阻断肿瘤发生发展的生物学过程，应该成为肿瘤治疗和预防（包括复发、转移预防）的新的重大课题。

2 肿瘤性疾病的本质和肿瘤根治术

随着肿瘤性疾病基础和临床研究的不断深化，我们对肿瘤性疾病的本质有了更加清晰全面的认识。如果说，疾病的本质是“失衡”，正如前述，肿瘤性疾病的本质就是机体在各种致害因素的影响下基因和分子水平调控的“失衡”。

外科手术治疗一直以来是大多数恶性实体瘤治疗的主要手段，大量的临床实践证明，到目前为止，外科手术治疗仍是大部分恶性肿瘤各种治疗中效果最好的手段。在一定范围完全切除已经发生肿瘤的病变被称之为“根治术”。为了达到“彻底切除肿瘤”的目的，外科医生近百年来做了大量艰苦的探索和艰辛的努力，取得了很多的成就。长期以来，不少肿瘤的外科手术经历了由小到大、到扩大、再变小、然后再到现在的酌情而定的曲折过程［3］，这样的一个历程，既反映了临床对肿瘤外科治疗认识的不断探索和发展，也反映了肿瘤性疾病外科治疗的局限性。迄今，各种肿瘤手术的方式和原则一直还在不断的总结和演变之中。尽管现代外科手术的技术和能力、支撑外科手术的各种技术手段和平台有了很大的发展，尤其在近十年来肿瘤外科能力和技术的发展更是突飞猛进，手术的“规范化”程度不断提高，医生对肿瘤综合治疗的理解也不断强化，但在世界范围内，主要常见肿瘤的5年生存率却并没有获得明显的提高［4，5］，治疗后的复发和转移仍是肿瘤治疗的难点和瓶颈，如果扣除其他综合治疗在肿瘤治疗中的贡献率，外科医生也许会感觉到更加的无奈。这不得不提醒我们，要从肿瘤性疾病发生发展机制的角度，从新审视和思考各种不同手段在肿瘤性疾病治疗中所能扮演的角色和发挥的作用。正如前述，肿瘤是基因和分子学水平的病变，可以想象，这种基因和分子生物学水平的改变绝对不会仅仅发生在出现肿瘤性病变的局部，只不过在不同的部位，这种积累性病变的程度可能有所差异，而且这种病变我们目前还无法进行准确的检测和评估；且不说肿瘤性疾病可以很早就存在所谓的“亚临床转移”，仅从病因学角度来看，外科切除已发生肿瘤的病变，并没有解决肿瘤性疾病的基础和背景的问题，因此，严格来讲，外科手术不是一个针对病因的治疗手段，“肿瘤根治术”仅仅是相对于已发现的肿瘤病变的概念，是肿瘤疾病临床治疗整体的一部分而已。当然，不管是从长期的临床总结还是从近代肿瘤分子生物学机制研究的发现来看，肿瘤的外科治疗，都是肿瘤临床治疗体系中绝对重要的一环。长期以来，我们基于对肿瘤性疾病机制认识的局限性，常常把肿瘤的术后转移复发仅仅归咎于手术的彻底性不够和肿瘤的“亚临床转移”，而且，也把肿瘤的转移复发仅仅理解为“细胞事件”；肿瘤细胞的脱落→迁移→黏附→定植→增殖似乎已经成为肿瘤转移复发机制的基本共识和定式，也得到了许多相关研究的证实。基于积累性基因病变产生的相关分子生物学机制在其中可能发挥的作用反而没有被足够的重视。其实，肿瘤疾病过程的许多临床规律和相关基础研究发现的种种迹象，均给了我们一个明显的启示，肿瘤虽然来源于机体，但不受机体的生理调控，就像一个寄生体，虽然依赖和利用了宿主包括营养物质供给等等各种条件，但与宿主之间存在着明显的“生物竞争”。肿瘤的分子生物学研究提示，瘤变的、甚至仅发生了相应基因位点改变的细胞均可产生和诱导机体产生各种具有明显生物学效应的物质［6］，以营造有利于其自身发展和抵抗机体调控的局部和全身环境，这类的细胞数越多，产生的相应物质会越多；只是，有许多类似的物质我们到目前为止还无法检测和发现。从目前的一些相关研究发现和生物竞争的基本原理来看，肿瘤释放和诱导释放的各类生物活性物质，主要产生几个方面的作用，一是通过激活或沉默某些受体和分子通路，促进和形成有利于肿瘤自身生长发展的局部和全身环境［7］，二是调控细胞保持相对原始的分化状态，诱导相关细胞加快瘤变和分裂增殖，加快肿瘤自身的成长［8］；三是干扰机体的正常代谢和调控，逃避机体的自我修复和免疫自净机制［9］。因此，在临床中肿瘤病人除了肿瘤本身引起的组织和器官损害以外，更常见的是不能仅用器官损害来解释的机体代谢失调、营养障碍、免疫紊乱等等的临床表现；许多研究表明，肿瘤性疾病一旦形成，这种偏离机体生理调控、自成一体的分子生物调控机制就不容置疑的客观存在，而且随着肿瘤的进展而不断强化，形成一个“恶性循环”。这些新的发现，使我们不得不提出这样的疑问：肿瘤的转移和复发真的仅仅是“细胞事件”吗？细胞迁移是否是肿瘤转移的唯一方式？肿瘤的浸润扩展仅仅是肿瘤细胞快速增殖的结果吗？答案可能是否定的。把近期的许多相关研究进行分析表明，肿瘤的转移和浸润极有可能与肿瘤的分子生物诱导作用有关。如果从这一层面思考，外科医生就大可不必气馁，只需要重新评估外科手术在肿瘤治疗中的角色定位即可。毕竟彻底切除已发生肿瘤的病变，最大限度地降低甚至打断肿瘤的分子生物学机制对机体的影响，毫无疑问，仍然是肿瘤治疗的重要手段，也是现有医学手段条件下取得肿瘤治疗最佳效果的重要保证。也许，“根治术”后分子靶向药物的应用，会成为今后外科医生的“另一把刀”，比在其他情况下使用可能更具有价值。

3 肿瘤细胞的多向性分化（异质性）与肿瘤耐药

如果说，外科手术在肿瘤治疗中的作用定位需要从新思考，肿瘤化疗的理念和方法似乎也需要进行理性地反思。近年来，肿瘤细胞异质性的问题是肿瘤临床诊疗中热点讨论的问题之一，大多数学者认为，肿瘤化疗的敏感性与肿瘤细胞的异质性有关［10］，但在肿瘤的分子生物学机制和生物学行为层面如何定位“异质性”的概念还存在模糊；“异质性”出现的原因尚待研究［11］。在肿瘤耐药机制形成的研究中，常常有“原发性”和“继发性”两个概念。“继发性”性耐药的理论被很多学者接受，诱导耐药机制的研究也是当今肿瘤临床诊疗研究的热点，但肿瘤细胞异质性问题的发现、把肿瘤细胞的异质性、肿瘤的分子生物学机制、肿瘤的生物学行为与肿瘤耐药现象进行关联思考，使我们不得不怀疑，诱导性耐药是否真的是肿瘤耐药的主要原因。肿瘤细胞毕竟不是细菌，肿瘤细胞的分化及其相应的细胞生物学行为，均受其自身的分子生物学调控，许多研究早已提示，与胚胎细胞相似，肿瘤细胞实际上就是具有多向分化潜能的细胞［12］；肿瘤细胞的多向性分化、不同分化方向的细胞具有不同的生物学性状和生物学行为特点、承担不同的生物学功能，是肿瘤与机体生物竞争的需要。肿瘤本身细胞分化的多向性以及根据环境情况需要调控、调整不同细胞的结构比例，从生物学竞争原理来说也是顺理成章的事情。因此，我们可以推断，肿瘤在生长发展的过程中，本身就存在有多种不同的细胞成分，临床和基础的许多检测和研究发现其实也已证实了这样的一个事实，只是常用的细胞形态学检测目前还无法区分他们的差异而已。可以想象，不同分化方向和不同分化程度的细胞，本身就具有不同的生物学性状、生物学行为特点和生物学作用，不同的细胞其对不同治疗方案的敏感性本就存在差异，这就不难解释，为什么从有效→无效/稳定→进展会成为许多肿瘤病人临床化疗的基本经历，因为肿瘤中对治疗敏感的细胞被抑制或杀灭后，剩余是对相应方案不敏感的细胞；也可以解释为什么存在多个病灶的病人，不同的病灶对同一个治疗过程甚至会出现截然不同的结果，因为在不同的病灶中可能是生物性状不同的细胞或不同的细胞构成比例；这正是单纯“细胞周期学说”、“微环境学说”和“诱导突变学说”无法圆满解释的问题。不知道“细胞异质性”的概念是否足以表达和涵盖以上这种不同细胞之间差异性的判断，但如果这样的判断成立，就意味着肿瘤耐药机制的研究需要多一个重要的思考；目前肿瘤治疗的一些理念和方法也需要相应的调整和完善；肿瘤化疗“分线”的概念需要进行新的理解，融入新的内涵；针对不同的细胞成分可能需要不同的方案甚至不同的方法理应被考虑；不同方案甚至不同方法手段循环交替或联合应用是否更值得深入研究；某一个方案治疗的“量化”问题可能要重新探讨。大量的临床实践告诉我们，多种医学手段有机整合、科学序贯的联合治疗，多学科团队协作（MDT）的临床诊疗方法之所以能够取得更好的临床效果，正是与肿瘤的这种生物学特点和生物行为规律有关。问题在于，这样的整合需要更加科学精准的循证方法和指标，这是我们正在努力的方向。

4 肿瘤的生物诱导与浸润转移

肿瘤的代谢与生物学行为自成一体，脱离常轨，不受机体生理制约，这是广泛的共识。这种生物现象的出现，与基因的积累性病变及其导致的细胞生物学性状改变和行为学返祖密切相关。事实上，肿瘤性病变的基础，正是在基因和分子生物诱导下的这种脱离生理调控的细胞生物性状和行为的改变。肿瘤的发生发展过程，存在许多与机体共生和竞争的矛盾并表现出相应的临床现象和规律；肿瘤为适应竞争生存的需要，在基因和分子机制的调控下表现出更高的代谢速率和更原始的细胞分裂增殖潜能，并通过各种分子生物学机制干扰机体的正常生理代谢和调控，扰乱机体正常的免疫监控和免疫自净功能，营造更有利于肿瘤自身生存发展的局部和全身环境。长期以来，我们一直以为肿瘤的快速发展和浸润侵犯，是肿瘤细胞持续快速、无序增殖的结果，但临床大体病理和显微病理的一些现象和特征并不能仅仅用细胞增殖来解释，如胃癌、肠癌的溃疡病变常常呈底宽口窄的“烧瓶状”，“烧瓶口”周缘表面常常还是细胞形态正常的胃肠黏膜，给人一种肿瘤细胞沿着黏膜底部向周边和深部拓展的明显感觉；显微镜下肿瘤与正常组织交界区犬牙交错、并无一定规律的边界，更没有增殖性压迫的痕迹，微小血管和神经的侵犯也常常是细胞的直接侵透，没有明显压迫推移的征象。类似这些无法用细胞快速增殖、推压、扩展来解释的现象还有许多。近年来，多向分化潜能细胞的研究在各个相关领域大量应用，发展迅速。在相关研究过程中的一些发现，对于从新认识肿瘤浸润转移的生物学机制大有启发；在多能干细胞定向培养的研究中发现，多能干细胞的分化方向明显受细胞培养的局部环境和诱导细胞分化的生物因子影响，当把多能干细胞与其他细胞进行同时培养时，多向分化潜能细胞会出现向与其相邻的细胞方向分化的现象。研究证明，这种细胞分化趋向性的出现，是多向分化潜能细胞被相邻的其他细胞“生物诱导”的结果［13］。尽管其诱导过程的具体机制尚未十分清楚，但在生物领域这种“诱导”和“被诱导”的情况并不少见。我们知道，肿瘤是具有强大生物活性的细胞团［14］，具有多种不同生物功能的细胞成分，可以营造和形成有利于肿瘤自身生存发展的局部和全身的生物环境，干扰机体的生理调控，抵御来源于机体的各种影响。而机体在生长发育完成以后，许多器官和组织（如肝脏、卵巢、各种黏膜和上皮组织等）依然存在许多具有多向分化潜能的细胞，代谢更新越活跃频繁的器官组织，这一类的细胞成分就越多，只是在正常情况下，这些细胞的生物活动，都在机体正常的生理调控之下运行，当出现错误时，也会被机体的监视机制和修复机制所发现和纠正。胃肠黏膜的基底层细胞，正是这一类更新代谢非常活跃而又具有多向分化潜能的细胞。可以想象，当胃或肠的某个部位发生了肿瘤性的改变，肿瘤的巨大生物活性，必然会对其周边的相应细胞产生诱导和影响，使其脱离机体的正常调控，向肿瘤细胞的方向分化发展，受肿瘤的分子生物学机制调控；而且，肿瘤的这种生物诱导作用的影响，会随着肿瘤的发展而不断强化，甚至超越肿瘤原发的局部，产生其他部位和全身性的影响。就许多相关研究的发现来看，这样的推断完全顺理成章，而且更符合相关肿瘤之前难以解释的许多临床现象和规律。大量的事实证明，肿瘤细胞的生物学性状与肿瘤的生物活性密切相关，由此看来，目前仅仅以肿瘤细胞的分化程度来预判肿瘤的所谓“恶性程度”是不够的，肿瘤的生物活性越高、病期越晚、体量越大，肿瘤局部和全身生物诱导和干扰的能力就越强，肿瘤浸润和转移以及治疗后复发的概率就越大［15］。肿瘤的细胞可大量快速地无序增殖和迁移都是客观存在的事实，但我们要做的还有另一件事情，就是进一步揭示肿瘤的生物活性诱导作用、发现它的具体机制过程和阐明它在肿瘤发生发展中的意义。就治疗而言，肿瘤外科的切缘似乎不应再仅仅以有无癌细胞作为判断标准，检测癌周的组织、细胞是否已经存在相关或与癌组织相似的基因改变，或许更应成为未来精准治疗的基本要求。

5 结语

肿瘤的生物诱导现象再次启示我们，肿瘤性疾病是在多种因素作用下、以积累性基因病变为基础的慢性进展性疾病；机体在疾病过程中生理调控和自我修复的失败是疾病形成和发展的重要原因；肿瘤是具有多种细胞成分和复杂生物活性的结构，肿瘤对机体的损害并不仅仅在组织和器官层面，机体代谢和生理调控紊乱是更基础性的破坏，其程度与肿瘤的生物活性有关，营养不良、代谢障碍、免疫功能失调常常是最直接的临床证据；肿瘤的浸润转移应该并不仅仅是“细胞事件”，分子调控、生物诱导在其中扮演着重要角色；随着肿瘤分子生物学机制认识地不断拓展，肿瘤治疗的理念、模式、方法理应进行调整；单一生物医学手段的所谓治疗规范的思维惯性必须打破；外科手段在肿瘤治疗中的作用需作重新评价；肿瘤耐药机制和治疗分线的思维惯性应该进行调整。重视病人整体状况及生理调控能力的保护，多种医学手段有机整合、科学序贯，避免医源性的过度损害，关注治疗后包括心理干预、康复指导、生理性调控机制恢复的全程关护和及时、有效、科学的后续干预，理应成为现有医学条件下肿瘤临床治疗的新的规范化要求。

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［2015-07-19收稿］［2015-08-08修回］［编辑 游雪梅］

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1674-5671（2015）04-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.04.01