Rhupus综合征16例临床分析

张志明 郑祥雄 赵钟文 吴宽裕

【摘 要】目的：探讨Rhupus综合征（类风湿关节炎重叠系统性红斑狼疮）的其临床特点。方法：对确诊为Rhupus综合征的16例患者的临床资料进行回顾性调查分析。结果：以类风湿关节炎起病者

13例，以系统性红斑狼疮起病者1例，同时起病者2例;常见临床表现为关节痛/关节炎、晨僵，其次为发热、肺部病变;常见免疫学指标为抗核抗体和类风湿因子，其次为抗SSA抗体、抗CCP抗体、抗SM抗体、抗ds-DNA抗体;存在肺部病变者8例，其中肺动脉高压4例。结论：Rhupus综合征多以类风湿关节炎起病且类风湿关节炎相关表现严重于系统性红斑狼疮相关表现，其具有相对明确的临床特点。

【关键词】 Rhupus综合征;系统性红斑狼疮;关节炎，类风湿;重叠综合征

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.01.012

Rhupus综合征是指系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的临床重叠，即先后或同时在同一患者存在RA与SLE的特征性临床表现的一组临床综合征。1884年Fowler首次报道6例SLE患者存在类风湿结节的现象[1];1971年Schur提出了“Rhupus”的名称[2]。由于RA和SLE有着不同的基因背景和发病机制，因而很多学者认为它们是相互排斥的两种复杂疾病。但是近些年来的一些研究开始质疑这个观点，并认为RA和SLE是可以重叠的。本文回顾性总结16例Rhupus综合征患者的临床特点，以提高对Rhupus综合征的

认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 分析总结1994年12月至2014年6月在福建医科大学附属协和医院住院的Rhupus综合征患者16例。均为女性，年龄22～67岁，中位数48.5岁;起病年龄为14～58岁，中位数34.0岁;病程0.5～28年，中位数6.5年。以RA起病者13例（81.25%），两病起病间隔时间为0.5～22年，中位数5.0年;其中1例重叠有系统性硬化症;以SLE起病者1例（6.25%），两病起病间隔时间为24年;RA和SLE同时起病者2例（12.50%），其中1例同时重叠有皮肌炎。

1.2 诊断标准 RA诊断标准采用1987年美国风湿病学会（ACR）修订的RA分类标准;SLE诊断标准采用1997年ACR修订的SLE分类标准;RA诊断条件含手和腕放射学改变，SLE诊断条件中不含关节炎。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②年龄≥

18岁。

1.4 排除标准 ①符合混合性结缔组织病（MCTD）

分类标准;②出现SLE相关临床表现的前1年内曾服用与诱导药物性狼疮明确相关的药物：异烟肼、肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、甲基多巴、奎尼丁、米诺环素、氯丙嗪等;③妊娠状态;④恶性肿瘤。

2 方 法

2.1 研究方法 采用回顾性调查分析方法。设计调查表并根据调查表详细收集入选病例的临床资料，调查主要内容为性别、年龄、病程、个人史、家族史等一般情况;关节痛/关节炎/关节畸形、类风湿结节、晨僵、发热、面部红斑、光过敏、口腔溃疡、浆膜炎、淋巴结肿大、肝大/脾大、脱发、口干/眼干、雷诺现象、肺动脉高压、肺间质纤维化、高血压等临床表现;血常规、尿常规、粪常规、肝功能、肾功能、LDH/HBDH、ANA+ENA抗体谱、免疫球蛋白、补体、类风湿因子（RF）、抗CCP/AKA抗体、C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR等）;心电图、胸片/肺部CT、心脏彩超等影像学检查结果;糖皮质激素、非甾体类抗炎药（NSAIDs）和改善病情类抗风湿药（DMARDs）的应用等治疗方案。

2.2 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料服从正态分布的以表示，非正态分布的以中位数表示。

3 结 果

3.1 个人史和家族史 16例Rhupus综合征患者中，10例（62.50%）患者发生重叠前出现绝经，绝经年龄为36～55岁，平均（47.9±5.6）岁，其中2例合并有子宫肌瘤和卵巢囊肿，另有1例患者发生重叠前曾有妊娠早产史，平素有月经紊乱及痛经，家族史中1例父亲患有RA，1例母亲患有SLE。

3.2 临床表现 所有患者均满足ACR分类诊断标准的第2～4及第7条，即手关节炎、多关节炎和对称性关节炎、放射学改变。不可复畸形者11例（68.75%）;晨僵时间≥1 h者13例（81.25%），3例（18.75%）晨僵不明显（<1 h）;类风湿结节并不常见，仅有1例（6.25%）。16例患者SLE相关临床表现中，胸片/肺部CT/心脏彩超提示肺部病变8例（50.00%），均有浆膜炎表现;经心脏彩超证实肺动脉高压4例（25.00%），其中

1例（6.25%）呈重度肺动脉高压（≥80 mm Hg，1 mm Hg = 0.133 kPa）;面部红斑7例（43.75%）。发热11例（68.75%），肝大/脾大7例（43.75%），均为轻度，淋巴结肿大4例（25.00%）。见表1。

3.3 实验室检查结果 16例Rhupus综合征患者ANAs全部阳性，IgG增高、补体降低、抗SSA抗体阳性比较常见，比率分别为100.00%、93.75%和68.75%;抗Sm抗体和抗ds-DNA抗体阳性率分别为60.00%和46.67%，RF的阳性率较高为87.50%，抗CCP抗体和抗AKA抗体的阳性率分别为62.50%和16.67%。16例Rhupus综合征患者均出现血清ALB降低（<30.0 g·L-1），13例（81.25%）患者出现LDH/HBDH轻度增高。另外，血细胞减少有14例（87.50%）;ESR和CRP增高比较常见，比率分别为93.33%和61.54%;尿常规异常有12例（75.00%）。见表1。

3.4 治疗与预后 16例Rhupus综合征患者治疗均应用中高剂量糖皮质激素及联合应用DMARDs 1～3种，平均（2.0±0.67）种，最常应用的有环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶和雷公藤多甙，16例患者均应用NSAIDs，病情均获得缓解，生物制剂目前也在此类患者得到良好的应用[3]。13例可随访患者中，死亡1例（6.25%），该患者发病年龄为20岁，因并发有持续进展性肺动脉高压，于起病7年后死于心力衰竭、重度肺动脉高压。

4 讨 论

重叠综合征一般以SLE、RA、硬皮病和多发性肌炎等各种自身免疫性风湿病之间的重叠，而Rhupus综合征即SLE和RA重叠，是一种临床少见的重叠综合征[4]。其实RA和SLE患者血清免疫学指标的重叠临床上并不少见，约有40%的RA患者存在ANAs[5]，约有35%的SLE患者存在RF[6]。Rhupus综合征是一组均满足RA和SLE分类诊断标准却难以用其中一种疾病单独诊断的重叠综合征，但是它的临床特点目前还不明确。本研究主要是通过分析临床资料以总结Rhupus综合征相对明确的临床特点。

国内外其他病例组研究中，Rhupus综合征均好发于中青年女性，多以RA起病，但亦有同时起病或以SLE首发的病例，且以RA临床症状和体征表现突出[7-8];同样本研究中也发现类似特点，16例患者均为女性，13例以RA起病，患者平均5.0年后出现SLE相关表现。与其他系列研究相比，两病的起病间隔时间不等，这可能与发病诱因、种族差异及评定标准不同有关。RA相关临床表现多为特异性关节炎伴晨僵，超过半数患者出现不可复关节畸形。本研究中，当Rhupus综合征患者出现SLE相关表现时，多因关节痛加剧、发热、血液系统受累或尿常规异常而就诊住院。根据本组资料分析显示，血液系统受累、轻度肾脏受累和肺部受累为其常见的临床表现。肾脏受累比例并不低，但程度较轻，多表现为血尿、蛋白尿，经糖皮质激素治疗后反应好，均可好转或转阴，只有1例患者出现肾前性肌酐升高。Rhupus综合征患者多经过数年RA的规范药物治疗，其轻度肾脏受累是否与药物治疗相关有待进一步证实。本研究中1例死亡是在患者起病后7年，死于重度肺动脉高压，该患者先后4次住院并长期门诊治疗，其主要临床表现有持续进展性肺动脉高压、血小板减少和雷诺现象，且合并有乙肝病毒感染。通过本研究资料不难发现，Rhupus综合征与其他风湿病一样，约半数存在肺部受累，这足以引起风湿科医师的重视，应尽早对Rhupus综合征患者进行肺薄层CT、肺功能检测等肺部评估，争取早期干预治疗。

1989年Menard等[9]报道了Rhupus综合征抗SSA抗体阳性，本研究也发现Rhupus综合征患者抗SSA抗体阳性率较高，这与Brand等[10]的研究较为一致。本研究中抗Sm抗体、抗ds-DNA抗体阳性率较高，早期对抗Sm抗体和抗ds-DNA抗体的研究资料已表明，它们在SLE的诊断方面具有重要意义，因此，这两种抗体在判断Rhupus综合征是否患有SLE亦有重要的地位。在本组研究中，被认为是RA预后指标的RF和抗CCP抗体阳性率均较高。Damián-Abrego等[11]相互比较了4组患者（Rhupus综合征、RA、具有关节病变的SLE患者和不具关节病变的SLE患者）的血清学表现，否定了抗CCP抗体与SLE的各种关节表现（包括侵蚀性关节炎）有相关性，而认为RF与这些表现相关，并认为抗DNA抗体、抗CCP抗体、RF这三者均阳性的患者有可能进展为Rhupus综合征;正如Tozzoli等[12]认为，多种自身抗体的检测有助于多种自身免疫综合征和重叠综合征的诊断。实验室检查分析还发现，Rhupus综合征患者ANAs阳性、IgG增高、补体降低和LDH/HBDH轻度增高较为常见，结合部分患者出现淋巴结肿大及脾脏增大，提示免疫平衡的紊乱与疾病的发生发展相关，具体发病机制还有待深入研究和观察。

Rhupus综合征发病机制尚不明确，Alarcón-

Segovia[13]首次提出的“共享自身免疫性（shared autoimmunity）假说”，Brand等[10]对11例Rhupus综合征的观察发现了易感基因重叠的现象。本研究中，2例患者有自身免疫性风湿病家族史，说明基因遗传因素确实参与了疾病的发生。现今许多RA的治疗模式是通过抑制Th1细胞活化或分化并有利于Th2分化，从而使Th1/Th2的平衡转向Th2方向而发挥抗炎作用，而SLE中是以Th2细胞因子占优势的免疫应答。Rhupus综合征患者多是RA首发，经规范治疗数年后而出现SLE相关表现，由此，我们是否能够认为Rhupus综合征的发病与Th1/Th2细胞因子再度失衡相关。正如Vittecoq等[14]

认为，在RA和SLE患者体内存在一种常见而未知的因素，而这种因素可能对RA患者来说是不足的，而对SLE患者来说是具有毒性的，这些发病机制有待进一步研究证实。

目前，关于Rhupus综合征存在以下4种观点：①两种病的重叠;②SLE的关节型;③两病的相互转变;④RA伴关节外表现。近年来，随着对Rhupus综合征的重视和研究认识的不断提高，免疫检测技术的不断改进。笔者依据本组病例的资料分析并综观国内外文献发现以下几点：①Rhupus综合征患者的遗传学特征、临床特征和血清学特征表现为RA和SLE的重叠[10];②无特异的遗传学特征、临床特征或血清学表现可说明Rhupus综合征是一种独立性疾病;③单病种的规范药物治疗反应差。总之，Rhupus综合征是的确存在的一种重叠综合征，其具有相对明确的临床特点。临床上有以下3种情况时须注意考虑Rhupus综合征存在：①RA患者经规范治疗数年后出现SLE相关表现;②SLE患者存在高滴度RF、抗CCP抗体阳性;③SLE患者存在关节的放射学改变。

5 参考文献

[1] Goslings J，Hijmans W，Kievits JH，et al.Rheumatoid arthritis and the positive L.E.-cell phenomenon[J].Ann Rheum Dis，1956，15（3）：211-216.

[2] Schellekens GA，de Jong BA，van den Hoogen FH，et al.

Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies[J].J Clin Invest，1998 ，101（1）：

273-281.

[3] Andrade-Ortega L，Irazoque-Palazuelos F，Mu?óz-López S，et al.Efficacy and toler ability of rituximab in patients with rhupus[J].Reumatol Clin，2013，9（4）：

201-205.

[4] Laccarino L，Gatto M，Bettio S，et al.Overlap connective tissue disease syndromes[J].Autoimmun Rev，2013，12（3）：363-373.

[5] Solomon DH，Kavanaugh AJ，Schur PH.Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests：antinuclear antibody testing[J].Arthritis Rheum，2002，47（4）：434-444.

[6] Shmerling RH，Delbanco TL.The rheumatoid factor：an analysis of clinical utility[J].Am J Med，1991，91（5）：528-534.

[7] Tani C，D'Aniello D，Delle Sedie A，et al.Rhupus syndrome： assessment of its prevalence and its clinical and instrumental characteristics in a prospective cohort of 103 SLE patients[J].Autoimmun Rev，2013，12（4）：537-541.

[8] Rothfield NF，Lim AA.Systemic lupus erythematosus evolving into rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，2006，33（1）：188-190.

[9] Menard HA，Boire G，Lopez-Longo FJ，et al.Rupus：an RA subset predicted and defined by the presence of anti-native Ro antibody[J].Arthritis Rheum，1989，329（suppl）：S16.

[10] Brand CA，Rowley MJ，Tait BD，et al.Coexistent rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus：clinical，

serological，and phenotypic features[J].Ann Rheum Dis，1992，51（2）：173-176.

[11] Damián-Abrego GN，Cabiedes J，Cabral AR.Anti-citrullinated peptide antibodies in lupus patients with or without deforming arthropathy[J].Lupus，2008，17（4）：300-304.

[12] Tozzoli R，Sorrentino MC，Bizzaro N.Detecting multiple autoantibodies to diagnose autoimmune co-morbidity（multiple autoimmune syndromes and overlap syndromes）：a challenge for the autoimmunologist[J].Immunol Res，2013，56（2/3）：425-431.

[13] Alarcón-Segovia D.Shared autoimmunity：The time has come[J].Curr Rheumatol Rep，2004，6（3）：171-174.

[14] Vittecoq O，Jouen-Beades F，Krzanowska K，et al.Prospective evaluation of the frequency and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic and anticardiolipin antibodies in community cases of patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatology（Oxford），2000，39（5）：481-489.

收稿日期：2014-11-17;修回日期：2014-12-14