全膝关节置换术中氨甲环酸局部不同给药方式控制术后出血的效果评价

戴繁林 熊敏 张鹏 黄晓华 田大为 赵辉 王丹

·临床研究论著·

全膝关节置换术中氨甲环酸局部不同给药方式控制术后出血的效果评价

戴繁林 熊敏 张鹏 黄晓华 田大为 赵辉 王丹

目的 前瞻性研究初次全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)中，氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)注射液局部不同给药方式对术后出血的控制情况。方法 2012年4月至2014年11月间行单侧初次TKA的患者共计80例，年龄55.0～78.0岁，以抽取密闭信封的方式随机等分为两组，术中采取不同的局部给药方式：试验组(40例，行TXA关节周围注射)和对照组(40例，行传统关节腔灌洗处理)。观察两组TKA术后术腔引流量的差异性，对比两组术后24 h血红蛋白(hemoglobin，Hb)和红细胞压积(hematocrit，HCT)指标的差异性。结果 两组术前Hb及HCT差异均无统计学意义(均P>0.05)，两组术后术腔引流量差异有统计学意义(P<0.05)，术后24 h Hb及HCT复查结果差异有统计学意义(P<0.05)。结论 TKA术中TXA关节周围注射的止血效果优于关节腔灌洗的局部给药方式。

关节成形术，置换，膝；氨甲环酸；局部注射治疗；失血，手术

全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)是终末期膝关节疾病的有效治疗方式，已经得到临床认可[1，2]，但术后出血难以避免，出血较多会影响到患者术后康复，甚至需要输血治疗，因此有效减少术后出血非常重要。目前针对氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)局部用药的方式多为关节腔内灌洗，本研究通过TXA关节周围注射的给药方式，与关节腔灌洗的止血效果进行前瞻性对照，观察比较两种给药方式止血效果的差异性。

资料与方法

一、研究对象

入选标准：年龄无限制，无精神及神经系统疾病，无消化道溃疡病史，无中风、心绞痛及心肌梗死病史，无出凝血障碍，女性非经期，无贫血，无造血系统疾病，无酒精和毒品依赖，术膝术前的伸、屈膝肌群肌力均≥4级。术前将治疗方案及目的详细告知患者和家属，经签字后实施，并通过医院伦理委员会审核。

表1 两组患者术前一般资料比较(40例)

选取2012年4月至2014年11月间行初次单侧TKA的患者共计80例，年龄为55.0～78.0岁。术前术膝诊断均为膝关节骨性关节炎(osteoarthritis, OA)。患者入院后，以抽取密闭信封的方式随机分为两组：试验组(40例，行TXA关节周围注射)和对照组(40例，行传统关节腔灌洗处理)。两组患者间年龄、性别、身体质量指数(body mass index，BMI)、术前血红蛋白(hemoglobin，Hb)及红细胞压积(hematocrit，HCT)比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。

二、手术方法

患者家属签署手术知情同意书。手术前1天，早、晚各口服塞来昔布200 mg。同一组医生手术，均采用气管插管全身麻醉。

1. 手术过程 止血带加压后，取膝前正中纵行切口，经股内侧肌中间入路，至模板截骨结束。安装假体之前，均行关节后方复合松解[3]，清理增生的炎性滑膜组织，不行髌骨置换，均修整髌骨表面，电刀烧灼髌周滑膜。两组均使用LINK GEMINI MKⅡ型号假体，术中检查髌骨轨迹均良好，术中膝关节活动度>120°。关闭切口前松解止血带，彻底止血，放置术腔引流管，逐层关闭切口。

2. TXA药物干预时机 ①试验组：将TXA 0.5 g溶于20 ml生理盐水，截骨完成后安装假体之前，行TXA关节周围注射，注射范围为关节囊(后关节囊注射时避免误伤腘窝神经及血管)、已松解的软组织周围、残留的髌下脂肪垫、骨膜及髌周关节囊，注射方式为5号注射器针头多点注射。②对照组：将TXA 2.0 g溶于50 ml生理盐水，在关闭切口后行关节腔内注射，术后夹闭引流管1 h。两组术中均未输血。

三、术后处理

所有患者术后24 h内术膝冰敷，每隔3 h冰敷1次，每次30 min，在膝周包括腘窝处均放置冰袋。术后通过经静脉镇痛泵吗啡自控镇痛，镇痛泵撤除后如仍有疼痛，根据其疼痛程度予口服塞来昔布，疼痛较重者口服盐酸曲马多，疼痛严重者肌肉注射吗啡处理，根据用药效果调整用药的频率和种类。术后常规使用下肢梯度弹力袜促进静脉回流，皮下注射低分子量肝素钙针剂抗凝，用量为5000 IU，1次/d。麻醉过后指导患者行股四头肌、小腿三头肌及胫前肌群收缩锻炼，术腔24 h引流量小于30 ml时拔除引流管，换药，指导患者伸、屈膝功能锻炼，连续被动活动(continuous passive motion，CPM)机器被动辅助锻炼，同时指导患者下地步行功能锻炼。术后引流管均通畅。

四、评估方法及数据采集

记录两组术后术腔引流量，记录两组术前和术后24 h的Hb值和采用温氏法测定HCT值。数据采集工作由作者和1名护士共同完成。

五、统计学分析

结 果

两组术后指标对比，术腔引流总量、术后24 h的Hb和HCT两组间比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。术后2周两组均无深静脉血栓形成(表2)。

表2 两组患者术后各项指标比较±s，40例)

讨 论

TKA术后失血包括显性失血和隐性失血，可能与截骨面渗血、软组织剥离松解及止血带的使用激活了局部的纤溶系统有关[4]。Sehat等[5]报道TKA术后总失血量可达1 474 ml，大量失血对术后的康复产生了负面影响，因此控制术后出血非常重要，但目前关于应对TKA出血的措施，临床上尚未达成统一[6]。止血手段包括：止血带的分时段使用[7]、术中TXA的静脉用药以及术后各种物理措施的使用，各止血手段均有一定的效果。Senthil等[8]研究表明，术后12 h内的引流量占总引流量的84%，说明即时止血的重要性。而Lazano等[9]通过大宗样本研究确认，TXA减少TKA术后失血的同时不增加血栓形成的风险。本研究基于TXA药物的安全性，探究一种更加即时、简便、有效的给药途径以达到更好地控制出血的目的。

一、TXA不同给药方式控制出血的机制分析

TXA能竞争性阻断纤溶酶和纤溶酶原上的赖氨酸结合位点，阻止纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，抑制纤溶酶所致的纤维蛋白分解[10]。血管损伤后，机体凝血过程启动，通过一系列酶促生化反应，形成大量纤维蛋白多聚体，其聚拢后的网状结构可有效聚集血细胞，形成凝血块从而达到止血目的。该药物半衰期约1.9 h，3.0 h后的排泄量约为55%，其血清抗纤溶活力作用时间可维持7.0～8.0 h，在组织内可维持17.0 h。而关节周围注射的方式通过缓释作用减缓了药物的代谢过程，并在局部形成有效的血药浓度，因此维持时间更长。本研究通过关节周围注射的局部给药方式获得了良好的效果，其原因分析为通过广泛软组织点状注射的方式，将TXA直接作用于受损的血管及其周围的近端或远端，并且血管周围的软组织对药物溶液的把持形成了缓释的作用，对纤维蛋白的保护时间足够长，从而给机体充分的时间启动并完成凝血过程，达到止血的目的。

当前对TXA的用药方式多为静脉用药和关节腔内灌注。虽然有研究证明了TXA的安全性，并且不增加深静脉血栓形成和肺栓塞的发生率[11，12]，但根据TXA药物的作用机制，静脉用药导致血栓的风险仍然不容忽视，特别是在TKA术后需要抗凝的时期。Xie等[13]通过对2 532例大样本量的单中心前瞻性队列研究，认为静脉使用TXA的患者，术后小腿静脉栓塞率明显高于不使用TXA者，而深静脉血栓形成和肺栓塞发生率两组差异无统计学意义，这可能与术后抗凝相关。Wong等[14]和Maniar等[15]报道以关节腔内灌注的给药方式获得了良好的止血效果，同时通过分析认为血栓形成的风险非常小。而本研究关节腔灌注组止血效果不如关节周围注射组，其原因可能为关节腔内对药物溶液具有吸收作用的仅有滑膜组织，滑膜吸收溶液的方式相当于表面浸润，因此短时间内局部难以形成有效的血药浓度，不能与纤维蛋白竞争性结合而抑制纤溶酶所致的纤维蛋白分解；而骨膜、脂肪、肌腱及韧带等组织对溶液的吸收作用非常有限，局部血药浓度更低，仅仅与创面的血管破损部位接触，不能与纤维蛋白有效结合，难以抑制纤溶酶对纤维蛋白的降解作用，其止血作用弱，故不能阻抑血流的物理冲击状态；虽然TXA还具有直接抑制纤溶酶活力的作用，但同样是因为接触范围太小而不能起到有效作用，因此不能有效止血。术后引流量减少可能与大量盐水的物理止血方式有关，使用50 ml生理盐水作为溶剂进行关节腔内灌注，使关节腔内的压力增高，减少了出血量。另外，对于行关节腔内注射TXA仅0.5 g溶于5 ml生理盐水，从而获得术腔引流量小于100 ml的良好疗效，笔者认为该结果有待进一步研究。

两组术后Hb和HCT比较，差异具有统计学意义，提示两组术后的总失血量存在差异，故未单独计算隐性失血量。如果以Hb<80 g/L作为输血标准，本研究术后对照组统计有8例达输血标准，而试验组均为达到标准。本研究对比的是局部一次给药的结果，而非静脉用药和多次用药，TXA静脉途径给药24 h后90%的药物已通过肾脏代谢出体外，药物作用基本消失，记录结果为确保体现药物的干预过程和给药方式的即时性，故术后24 h以后再次复查Hb和HCT的结果未再进行统计。

根据上述分析，关节腔内灌注的效果不如静脉给药的效果可靠，但静脉给药有血栓形成的风险；而关节周围注射在局部达到理想的血药浓度和持续时间，为机体抗纤溶活性物质的趋化和术中损伤血管网的自我修复提供了机会，同时局部少量用药，不增加深静脉血栓形成的风险，因此有一定的临床价值。

二、需进一步探讨的问题

本研究初步评估了关节周围注射给药方式术后早期机体的失血状态，但未进行24 h后深入研究。不同的学者对TXA能否减少术后隐性失血持有争议[16-18]，而不同给药方式下TXA对隐性失血的控制结果是不同的，这可能与手术时间、术中细节的操作、假体的选择以及用药的时机等多因素相关，故目前并无统一的操作方式。

本研究对照组之所以选择TXA以2.0 g溶于50 ml生理盐水溶液灌洗治疗，是因为当前的研究并无统一标准，该剂量较为常用，其安全性和有效性均得到验证。虽然通过关节周围注射的方式，以较小的药物剂量获得较为满意的效果，但在获得最佳的用药效果和可能诱发的副作用之间尚未找到确定的平衡点，因此TXA关节周围注射的用药量需要继续探讨，以获得最优的收益风险比。

当前，TKA术后抗凝已纳入指南，使用TXA不增加深静脉血栓形成和肺栓塞的风险源于术后的机体肝素化，但目前越来越多的学者对术后抗凝提出质疑，如果日后TKA术后不强制性抗凝，届时使用TXA需加倍警惕血栓的风险。

[1]Buechel FF Sr. Long-term followup after mobile-bearing total knee replacement[J]. Clin Orthop Relat Res, 2002,(404):40-50.

[2] Attar FG, Khaw FM, Kirk LM, et al. Survivorship analysis at 15 years of cemented press-fit condylar total knee arthroplasty[J]. J Arthroplasty, 2008,23(3):344-349.

[3] 戴繁林，吴海山，吴宇黎，等.全膝关节置换术中关节后方复合松解对关节间隙和术后活动度的影响[J]. 中华外科杂志，2013，51(2):152-156.

[4] Roy SP, Tanki UF, Dutta A, et al. Efficacy of intra-articular tranexamic acid in blood loss reduction following primary unilateral total knee arthroplasty[J]. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 2012,20(12):2494-2501.

[5] Sehat KR, Evans R, Newman JH. How much blood is really lost in total knee arthroplasty. Correct blood loss management should take hidden loss into account[J]. Knee, 2000,7(3):151-155.

[6] 吴海山.对全膝关节置换术现状的共识和研究方向[J].中华骨科杂志，2005，25(7):415-416.

[7] 董江涛，陈百成，邵德成，等.评价全膝关节置换术中使用气囊止血带的作用[J]. 临床骨科杂志，2009，12(5):498-500.

[8] Senthil Kumar G, Von Arx OA, Pozo JL. Rate of blood loss over 48 hours following total knee replacement[J]. Knee, 2005,12(4):307-309.

[9] Lozano M, Basora M, Peidro L, et al. Effectiveness and safety of tranexamic acid administration during total knee arthroplasty[J]. Vox Sang, 2008,95(1):39-44.

[10] Neilipovitz DT. Tranexamic acid for major spinal surgery[J]. Eur Spine J, 2004,13 Suppl 1:S62-S65.

[11] Onodera T, Majima T, Sawaguchi N, et al. Risk of deep venous thrombosis in drain clamping with tranexamic acid and carbazochrome sodium sulfonate hydrate in total knee arthroplasty[J]. J Arthro-plasty, 2012,27(1):105-108.

[12]Mutsuzaki H, Ikeda K. Intra-articular injection of tranexamic acid via a drain plus drain-clamping to reduce blood loss in cementless total knee arthro-plasty[J]. J Orthop Surg Res, 2012,7:32.

[13] Xie J, Ma J, Kang P, et al. Does tranexamic acid alter the risk of thromboembolism following primary total knee arthroplasty with sequential earlier anti-coagulation? A large, single center, prospective cohort study of consecutive cases[J]. Thromb Res, 2015,136(2):234-238.

[14] Wong J, Abrishami A, El Beheiry H, et al. Topical application of tranexamic acid reduces postoperative blood loss in total knee arthroplasty: a randomized, controlled trial[J]. J Bone Joint Surg Am, 2010,92(15):2503-2513.

[15] Maniar RN, Kumar G, Singhi T, et al. Most effective regimen of tranexamic acid in knee arthroplasty: a prospective randomized controlled study in 240 patients[J]. Clin Orthop Relat Res, 2012,470(9):2605-2612.

[16]Zhang H, Chen J, Chen F, et al. The effect of tranexamic acid on blood loss and use of blood pro-ducts in total knee arthroplasty: a meta-analysis[J]. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 2012,20(9):1742-1752.

[17]Good L, Peterson E, and Lisander B. Tranexamic acid decreases external blood loss but not hidden blood loss in total knee replacement[J]. Br J Anaesth, 2003,90(5):596-599.

[18]Ishida K, Tsumura N, Kitagawa A, et al. Intra-articular injection of tranexamic acid reduces not only blood loss but also knee joint swelling after total knee arthroplasty[J]. Int Orthop, 2011,35(11):1639-1645.

Efficacy of different local applications of tranexamic acid to control blood loss in total knee arthroplasty.

DAIFanlin,XIONGMin,ZHANGPeng,HUANGXiaohua,TIANDawei,ZHAOHui,WANGDan.

DepartmentofOrthopaedicsSurgery,DongfengAffiliatedHospitalofHubeiMedicineCollege,Shiyan442000,China

Objective To prospectively observe the efficiency of blood loss control by different local administration of tranexamic acid in total knee arthroplasty (TKA). Methods Eighty patients treated with TKA of unilateral knee from Apr. 2012 to Nov. 2014 with the age ranging from 55.0 to 78.0 years old, were divided into 2 groups at random equally: the experimental group and control group. Intraoperatively 2 different local administrations of TXA were performed on the 2 groups to observe the therapeutic effect: experimental group (the periarticular injection), and control group (intra-articular lavage). The postoperative blood loss was compared between two groups, and the reduction of Hb and HCT was observed perioperatively. Results There was significant difference in the drainage volume between the two groups (P<0.05), and the difference in postoperative Hb and HCT was also significant (P<0.05). Conclusion Periarticular injection of TXA was more efficient to control blood loss than intra-articular lavage.

Arthroplasty, replacement, knee; Tranexamic acid; Local injection; Blood loss, surgical

10.3969/j.issn.1674-8573.2015.06.005

442000 湖北十堰，湖北医药学院附属东风总医院骨科

戴繁林，E-mail:daifanlin@163.com

2015-06-15