急性缺血性卒中静脉溶栓治疗后大脑中动脉再通患者的临床预后研究

尹航　张佩兰

急性缺血性卒中静脉溶栓治疗后大脑中动脉再通患者的临床预后研究

尹航张佩兰

【摘要】目的探讨急性缺血性卒中接受重组组织型纤溶酶原激活剂(Recombinant Tissue Plasminogen Activator，rt-PA)静脉溶栓治疗后大脑中动脉再通患者的临床预后情况。方法回顾性分析2013年9月至2014年9月，于天津市环湖医院神经内科接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者资料552例。入选患者按照0.9 mg/kg剂量标准，给予rt-PA静脉溶栓治疗。所有患者于溶栓前及溶栓后24 h进行头部MRA检查，采用TICI血管再通分级标准判断大脑中动脉的再通情况。其中根据溶栓后24 h MRA检查结果分为血管再通组(188例)，血管未通组(364例)。溶栓前及溶栓后24 h的神经功能缺损评分及疗效判定，采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)。神经功能的预后评价，采用改良Rankin评分(modified Rankin Scale，mRS)。对2组患者溶栓后颅内出血(intracranial hemorrhage，ICH)、症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage，SICH)的发生率、死亡率、神经功能缺损恢复及预后情况进行统计对比分析。结果血管再通组患者的恢复良好率和预后良好率均高于血管未通组，差异有统计学意义(P＜0.05)。血管再通组患者未出现症状性颅内出血，有6例患者出现了非症状性颅内出血。血管再通组及血管未通组的颅内出血发生率、其他部位出血率和住院期间死亡率差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论研究结果表明，急性缺血性卒中患者在接受静脉溶栓治疗后，大脑中动脉再通的患者较未通患者神经功能缺损症状改善明显。静脉溶栓后，血管再通的患者临床预后获益更大。

【关键词】急性缺血性卒中;静脉溶栓;阿替普酶;大脑中动脉闭塞;血管再通;临床预后

项目来源:天津市科技计划项目(编号: 132CZDSY01600)

作者单位: 300193天津中医药大学(尹航) ;天津市环湖医院(张佩兰)

急性脑梗死因其高病死率、高致残率、高复发率，使患者生活质量下降，也为家庭及社会带来沉重的经济负担［1］。静脉溶栓作为急性脑梗死早期最有效的治疗方法，已经被多国指南所推荐［2－6］。而脑梗死病情严重程度及预后与梗死部位、梗死面积、并发症等众多因素相关，其中最重要的是能否及时使闭塞的血管再通，恢复脑组织的血流灌注［7，8］。但是由于静脉溶栓治疗时间窗的限制，大多数患者在溶栓治疗前未能得到血管情况的评价。而患者溶栓后血管是否再通与临床预后一直被临床医生所关注。本研究通过对接受静脉溶栓后，大脑中动脉再通的急性脑梗死患者临床资料进行统计学分析，从而明确静脉溶栓后大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)再通情况与临床预后的关系。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2013年9月至2014年9月，于天津市环湖医院神经内科收治的接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者临床资料552例。患者入院时及溶栓后24 h均接受了头部多模式核磁［包括弥散成像、MRA(magnetic resonance angiography)及灌注成像］检查，入选患者符合均为发病4.5 h内即开始进行静脉溶栓治疗，溶栓前经头MRA检查证实的MCA或其主要分支闭塞，均有明确与病变侧MCA供血区缺血的相关症状及体征。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准:①诊断均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010［9］》所公布的标准。②年龄＞18岁。③首次发病时间≤4.5 h，如为再次发病，则再次发病时间距离前次发病时间不少于3个月。④经头部CT除外了颅内出血，并且无早期大面积梗死影像学表现;梗死灶面积小于一侧大脑半球的1/3。⑤神经功能缺损症状与体征出现并维持＞1 h，且病情严重。⑥入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为4～25分。⑦新发急性脑梗死包括腔隙性梗死。⑧患者/家属签订知情同意书。⑨患者均于溶栓前完成实验室化验(包括血小板计数、凝血功能及指血血糖检查)，并于溶栓前及溶栓后24 h接受了头部多模式核磁检查。且溶栓前头部MRA检查提示一侧大脑中动脉/主干分支闭塞。

1.2.2排除标准:①既往有颅内出血史，包含可疑蛛网膜下隙出血史、近3个月内的颅脑创伤史、近3周内的胃肠/泌尿系统出血史、近2周内有大的外科手术史和近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺史。②近3个月曾患内有缺血性卒中或心肌梗死病史，但不包含陈旧的腔隙性梗死而未遗留神经功能缺损体征者。③重型心、肝、肾功能障碍/重型糖尿病并发症病史。④体格检查过程中发现有活动性出血/外伤(含骨折等)证据。⑤口服抗凝药物且国际标准化比值(INR)＞1.50，或48 h内接受过肝素注射，活化部分凝血酶时间(APTT)超出正常值范围。⑥血小板计数＜100×109/L、血糖＜2.70 mmol/L。⑦收缩压＞180 mm Hg或舒张压＞100 mm Hg。⑧妊娠期女性。⑨不能配合治疗者。⑩发病时间＞6 h者。⑪瑏瑡静脉溶栓治疗之前，症状与体征减轻者。

1.3方法

1.3.1分组方法:根据上述标准，对于2013年9月至2014年9月我院神经内科收治的552例静脉溶栓治疗一侧大脑中动脉闭塞的急性缺血性卒中患者的临床资料进行回顾性分析。我们按照溶栓后24 h头部MRA检查结果，即患者MCA是否再通，将患者分为血管再通组(188例)，血管未通组(364例)。

并对患者的既往病史进行回顾性记录，分析数据包括基线资料(年龄、性别、糖尿病、高血压、冠心病、高脂血症、心房颤动、既往缺血性卒中、既往吸烟史、入院血糖、入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，发病至溶栓时间，发病前24 h是否使用抗血小板药物，卒中病因分型)、患者治疗后恢复情况(颅内出血率包括症状性颅内出血及非症状性颅内出血、其他部位出血率、恢复良好率、90 d预后良好率及治疗患者住院期间死亡率)。

1.3.2治疗方法: 2组患者均按照0.9 mg/kg剂量给予rt-PA(20 mg，50 mg，生产厂家: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG)静脉溶栓治疗，溶栓后给予常规改善代谢循环、清除氧自由基及营养神经等药物治疗。

1.4评价标准

1.4.1NIHSS、mRS评分:将溶栓后24 h的NIHSS评分比溶栓前NIHSS评分减少≥4分定义为恢复良好，＜4分为恢复不良。将溶栓后90 d时的改良Rankin评分(mRS评分)为0～1分的患者定义为预后良好(0 分:完全无症状; 1分:有症状但无显著地功能障碍，能完成全部日常职责及活动) ; mRS评分为2～6分的患者定义为预后不良(2分:轻度残疾; 3分:中度残疾; 4 分:重度残疾; 5分:严重残疾; 6分:死亡)。

1.4.2血管再通的评价:采用脑梗死溶栓血流分级(thrombolysis in cerebral infarction，TICI)血管灌注分级系统评价［10］:①0级:血管闭塞，无向前血流通过闭塞段。②1级:重度狭窄，有向前的血流，但远端血管分支稀少。③2级:非重度狭窄，有向前的血流，远端可见少数血管分支显影。④3级:无狭窄或非重度狭窄，向前血流流畅，远端血管分支显影正常。TICI分级在2级及以上的被定义为血管再通; 0～1级为血管未再通。见图1～4。

图1　血管未再通(TICI 0级)

图2　血管未再通(TICI 1级)

图3　血管再通(TICI 2级)

图4　血管再通(TICI 3级)

1.5统计学分析应用SPSS 19.0统计软件，计量资料以±s表示，不同组之间均数的比较使用两独立样本的t检验，计数资料以相对数构成比(%)或率(%)表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1血管再通组及血管未通组患者在年龄、性别比、既往病史、入院基线资料及卒中病因分型等可能影响溶栓效果的数据比较中未见明显差异。见表1。

表1　血管再通组与血管未通组患者基线数据对照

2.2在入选的552例患者中，静脉溶栓后血管再通患者188例，未再通患者364例，血管再通率为34.06%。2组患者溶栓后24小时行多模式核磁共振检查发现，血管再通组中出现6例(3.2%) ICH，且均不是SICH;血管未通组中出现24例(6.6%)颅内出血，其中6例(1.6%)为非症状性颅内出血; 2组患者溶栓后24 h恢复良好率(P=0.033)及90 d预后良好率(P=0.027)情况均有明显差异。且血管未通组有6例患者在院期间死亡(1.6%)。见表2。

表2　血管再通组与血管未通组静脉溶栓后情况对照例(%)

3　讨论

脑动脉闭塞后，根据缺血的水平与预后将脑组织分成3部分［11］: (1)不可逆性坏死区; (2)缺血半暗带区; (3)轻度灌注不足区。其中，缺血半暗带是指位于最严重缺血区和正常灌注之间的中间区，其血流已减少到神经元的功能及相应电活动中断，但尚能维持细胞膜泵和离子梯度的水平［12］。是具有可逆性及可变性的缺血性脑组织［13］。不可逆性坏死区由于完全缺血导致脑细胞死亡，但缺血半暗带仍可能存在侧支循环，能通过旁路获得部分血液供应，尚有可存活的神经元［14］。临床上正是利用缺血半暗带的存在，争取到了急性脑梗死的治疗时间。虽然有荟萃分析报道，急性脑梗死中自发性再通率为24.1%［15］，同时也发现大多数自发性血管再通发生的比较晚，以至对临床预后不能产生有益影响。所以通过及时有效的治疗干预，使脑梗死后阻塞的脑动脉再通，恢复脑组织的血流灌注，可以使这部分脑细胞存活并恢复功能，这也是临床上治疗脑梗死急性期的关键。

1995年美国国立神经障碍及卒中研究所试验的研究结果表明，3 h内静脉溶栓后24 h神经功能障碍改善率(NIHSS评分较基线增加4分以上)为47.1%［16］。静脉溶栓后早期神经功能障碍的缓解可能意味着闭塞血管的早期再通［17］，从而增加了梗死灶周围的血供，挽救了缺血半暗带区域内的脑组织。因此，美国食品药品管理局(FDA)批准应用rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死患者［2］。此后包括ECASSⅠ、Ⅱ、Ⅲ研究和ATLANTIS研究在内的大型临床研究均证实rt-PA静脉溶栓治疗是安全、有效的，随访3个月、6个月以及12个月患者病残风险降低，而且并不增加颅内出血死亡的危险［3－6］。循证医学也已证实溶栓治疗应作为急性缺血性卒中超早期治疗的首选方法［18］。此外，患者早期神经动能障碍的改善，也被看做是良好预后的指征［19］。本研究中，通过对比2组患者溶栓前、溶栓后24 h NIHSS评分及溶栓后90 d的mRS评分得出，血管再通组溶栓后24 h复良好率为76.5%，溶栓90 d后的预后良好率为65.9%，均明显低于血管未通组。预示着静脉溶栓后早期血管再通、及早恢复血流供应可以有效地缓解急性脑梗死的神经功能缺损症状，使患者预后获益更大。

静脉溶栓后早期神经功能障碍改善往往意味着闭塞血管的早期再通［20］。却不能使全部患者获益。这主要是由于静脉溶栓对大的近端血栓栓子的再通率低，用rt-PA静脉溶栓对脑动脉主干闭塞的再通率仅有30%～40%［21］。其中，大脑中动脉M1段再通率约30%，M2段再通率约44%［22］。本文所得结论，MCA再通率为34.06%，与以上研究结果基本一致。其余研究所得再通率差异较大的原因可能与患者入选标准、溶栓药物种类及剂量、治疗时间不同等相关因素有关。

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Study on the clinical prognosis of patient with middle cerebral artery recanalization after intravenous thrombolysis by rt-PA for acute ischemic stroke

YIN Hang，ZHANG Peilan.
Tianjin TCM University，Tianjin 300193，China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the clinical prognosis of patient with middle cerebral artery recanalization after intravenous thrombolysis by recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) for acute ischemic stroke.Methods The data of 552 patients with acute ischemic stroke from September 2013 to September 2014，who were treated by rt-PA intravenous thrombolysis in Neurology Department of Tianjin Huanhu Hospital，were retrospectively analyzed.All the patients underwent head MRA examination before and 24h after intravenous thrombolysis，and the recanalization condition of middle cerebral artery was evaluated according to TICI revascularization classification criteria.According to the results of MRA examination 24h after thrombolysis，the patients were divided into revascularization group (n=188) and recanalization failure group (364 cases).The neurologic impairment scoring and therapeutic effect before and 24h after intravenous thrombolysis were assessed according to National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS).The prognostic evaluation was performed according to modified Rankin Scale (mRS).The incidences of intracranial hemorrhage (ICH)，symptomatic intracranial hemorrhage (SICH) after thrombolysis，the patient＇s mortality，the condition of neurologic impairment recovery and prognosis were analyzed and compared statistically between the two group.Results The good recovery rates and good prognosis rates at 7d and 90d after thrombolysis in recanalization group were significantly higher than those in recanalization failure group (P＜0.05).No symptomatic ICH cases were found in recanalization group，but there were 6 cases of asymptomatic ICH.There were no significant differences in the incidences of intracranial hemorrhage after thrombolysis between two groups (3.2% vs 6.6%，P＞0.05)，in the incidences of hemorrhage in the other position (15.9% vs 20.3%，P＞0.05)，and mortality duration of hospital stay (0 vs 1.6%).Conclusion The neurologic impairment symptoms of patients with middle cerebral artery recanalization are obviously improved after intravenous thrombolysis by rt-PA for acute ischemic stroke.After intravenous thrombolysis the clinical prognosis in patients with revascularization is much better than that of patients without revascularization.

【Key words】acute ischemic stroke; intravenous thrombolysis; alteplase; middle cerebral artery occlusion; recanalization; clinical prognosis

(收稿日期:2014－11－20)

通讯作者:张佩兰，300193天津市环湖医院; E-mail: peilanzhng@ sina.com

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.08.003

【文章编号】1002－7386(2015) 08－1131－04

【文献标识码】A

【中图分类号】R 743.3