多发性骨髓瘤患者血清Dickkopf-1水平变化及意义

李强，谢翔，赵洪国(青岛大学医学院附属医院，山东青岛266003;2聊城市人民医院)

多发性骨髓瘤患者血清Dickkopf-1水平变化及意义

李强1，2，谢翔1，赵洪国1
(1青岛大学医学院附属医院，山东青岛266003;2聊城市人民医院)

摘要:目的探讨血清Dickkopf-1(DKK1)对多发性骨髓瘤骨病(MBD)患者化疗效果及预后的影响。方法研究对象为80例初治多发性骨髓瘤(MM)患者，均伴MBD，其中MBD为0～1级14例，2～3级49例，4级17例。血清DKK1水平≤1.92 ng/mL 40例，＞1.92 ng/mL 40例。80例患者均采用VADT(长春新碱+蒽环类+地塞米松+沙利度胺(VADT) )化疗6个周期。分析≤1.92 ng/mL与＞1.92 ng/mL者化疗效果及中位生存期。比较两组化疗有效率及中位生存期。结果血清DKK1水随MBD分级升高而升高(P均＜0.05)。≤1.92 ng/mL与1.92 ng/mL者化疗有效率分别为87.5%、80%，两者比较差异有统计学意义(P＜0.01)，中位生存期分别为53.9、46.0个月，两者比较差异无统计学意义。结论血清DKK1水平与MBD严重程度有关; DKK1水平＞1.92 ng/mL者化疗效果差; DKK1水平对MM患者的预后无明显影响。

关键词:多发性骨髓瘤; Dickkopf-1蛋白;多发性骨髓瘤骨病;疗效;中位生存期

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性肿瘤，是血液系统最常见的三大恶性疾病之一;溶骨性破坏、贫血、肾功能损害是其主要病理改变［1～4］。多发性骨髓瘤骨病(MBD)是指MM导致的骨质破坏引起的骨质疏松、溶骨性破坏、病理性骨折、骨痛、高钙血症、脊髓压迫等。多数MM患者疾病进程中出现MBD。Dickkopf-1 (DKK1)为癌基因Wnt信号通路的抑制因子，与多种恶性肿瘤骨转移导致的溶骨性或成骨性骨质破坏、骨吸收增多关系密切。2007年7月～2014年7月，我们收治MBD患者80例，现分析其血清DKK1水平变化，分析其对化疗效果及预后的影响。

1　临床资料

1.1基本资料同期在我院初诊的MM患者80例，其中男45例、女35例，年龄29～79岁，中位年龄59岁。Durie Salmon(DS)分期Ⅰ～Ⅱ期12例，Ⅲ期68例。ISS分期Ⅰ～Ⅱ期38例、Ⅲ期42例。免疫分型M成份为IgA者16例、IgG者42例、IgD 者6例、轻链16例。按中华医学会血液学分会颁布的MBD诊治指南［5］，根据影像学表现行MBD分级［6］，其中0级(无骨骼影像学异常) 5例，1级(严重的弥漫性骨质疏松) 9例，2级(一个解剖学部位出现一个或多个溶骨性损害) 20例，3级(多个解剖学部位出现多个溶骨性损害) 29例，4级(严重溶骨性损害并发病理性骨折) 17例。MBD为0～1级14例，2～3级49例，4级17例。血清DKK1水平(ELISA法检测) 0.54～8.02 ng/mL，其中≤1.92 ng/mL 40例，＞1.92 ng/mL 40例。

1.2治疗方法及疗效判断两组均采用VADT(长春新碱+蒽环类+地塞米松+沙利度胺)化疗6个周期。根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南》进行诊断与分期及疗效判断，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、疾病进展(PD)。比较两组化疗有效(CR+ PR)率。

1.3随访化疗结束后随访24.3个月，比较两组中位生存期。

1.4统计学方法采用SPSS17.0统计软件。呈正态分布的计量资料用珋x±s表示，两组均数比较采用t检验，多组均数比较采用方差分析，生存期分析采用Log-rank法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果分析

2.1血清DKK1水平与MBD严重程度的关系MBD 0～1级、2～3级及4级者血清DKK1水平分别为(0.89±0.34)、(1.87±0.50)、(4.01±1.62) ng/mL，MBD 4级者高于2～3级者; 2～3者高于0 ～1级者，P均＜0.05。

2.2血清DKK1水平与化疗效果的关系化疗效果为CR者(25例)化疗后血清DKK1水平明显低于化疗前，PR者(42例)化疗前后无明显变化，PR以下(SD+ PD)者(13例)化疗后高于化疗前，见表1。≤1.92 ng/mL与＞1.92 ng/mL者化疗有效率分别为87.5%、80%，二者比较P＜0.01。

表1　不同化疗效果者化疗前后血清DKK1水平比较(ng/mL，±s)

注:与化疗前比较，*P＜0.05。

化疗效果　n　血清DKK1化疗前　化疗后CR　25　1.46±0.72　1.25±0.71*PR　42　2.16±0.80　1.97±0.76 PR以下13　3.47±2.35　4.03±2.72

2.3血清DKK1水平与预后的关系DKK1≤1.92 ng/mL及＞1.92 ng/mL者中位生存期分别为53.9、46.0个月，两者比较差异无统计学意义。

3　讨论

MM好发于老年人，易复发［7，8］。随着人口寿命延长，本病发病率有逐年提高的趋势。骨的形成包括膜内骨化和软骨内骨化。成骨细胞是骨质形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化。多数MM患者在疾病进程中出现骨质破坏，以溶骨亢进同时不伴新骨形成为主要特点，成骨细胞活性严重受抑或完全缺失，破骨细胞活性增强。传统观点认为，破骨细胞过度激活介导的骨吸收增强在MBD的发生发展中起主要作用。近来较多的研究显示，成骨细胞活性受抑导致的骨形成障碍在MBD发生发展中起重要作用。

Wnt蛋白可调节成骨细胞的增殖和分化，参与骨发生过程的调节。Wnt信号通路异常可导致骨组织病变。DKK1是Wnt信号通路抑制因子，具有成骨抑制作用。Kristensen等［10］采用实时定量PCR法检测了MM患者骨髓微环境中破骨调控因子、Wnt抑制因子(DKK1、SFRP2、SFRP3、sclerostin、WIF1)和成骨转录因子(RUNX2、osterix)变化，发现溶骨性MM患者SFRP3和DKK1过表达，说明成骨细胞抑制启动了MM患者的溶骨性病变。Tian等［11］发现，MM患者出现溶骨性病变后，DKK1基因和蛋白高表达，循环血液中DKK1水平明显升高，且与骨损害程度和范围有关。Qiang等［12］发现，应用骨髓瘤来源的DKK可完全清除小鼠和人成骨细胞中Wnt3a诱导的骨形成素mRNA和蛋白表达;将表达DKK1的骨髓瘤细胞与表达Wnt3a诱导的表达骨形成素的成骨细胞共培养后，骨形成素表达消失;骨髓瘤患者骨髓血清能以DKK1依赖的方式抑制Wnt3a诱导的骨形成素的表达，提高核因子κB受体活化因子配基(RANKL)的表达。Pozzi等［13］发现DKK1抗体可抑制破骨，间接发挥抗骨髓瘤作用。DKK1可作为治疗MM和MBD的有效靶点。

本研究结果显示，血清DKK1水平随MBD分级升高而升高，说明血清DKK1水平与MBD病情严重程度有关，可作为预测MBD严重程度的参考指标。本组化疗有效者化疗后血清DKK1水平下降明显，化疗无效者血清DKK1水平升高;血清DKK1水平≤1.92 ng/mL者化疗有效率明显高于＞1.92 ng/mL者，提示血清DKK1水平对化疗效果有一定影响，但其机制尚不明确。本研究血清DKK1≤1.92 ng/mL者中位生存期长于＞1.92 ng/mL者，提示高DKK1水平者预后较差。

综上所述，血清DKK1水平有助于判断MBD的严重程度及化疗效果。

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(收稿日期:2015-03-17)

通信作者:赵洪国

文章编号:1002-266X(2015)22-0072-02

文献标志码:B

中图分类号:R733.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.029