缺氧诱导因子-1α及2α与炎症性肠病关系的研究进展

周环，孙明军(中国医科大学附属第一医院，沈阳110001)

缺氧诱导因子-1α及2α与炎症性肠病关系的研究进展

周环，孙明军
(中国医科大学附属第一医院，沈阳110001)

摘要:在活动性炎症性肠病(IBD)中结肠炎症组织存在明显的缺氧区域，缺氧诱导因子(HIF)是最主要的能够应答细胞内低氧而对多种基因进行调控的转录因子。本文分析了HIF-1α与肠道炎症反应、上皮间质转化的关系以及HIF-2α与炎症因子、血管内皮生长因子的关系，认为HIF-1α在IBD的发病机制中可能发挥双重作用，既参加了肠道损伤过程同时也发挥了肠道保护作用; HIF-2α则促进了IBD的炎症发展。

关键词:炎性肠疾病;缺氧诱导因子;肠道炎症反应;上皮间质转化;血管内皮生长因子

炎症性肠病(IBD)主要是因为肠道上皮屏障功能受损，黏膜免疫系统暴露于肠腔内微生物环境下，导致产生不可控的级联炎症［1］。致病菌感染导致与细菌相关的氧消耗和缺氧敏感通路的激活，使活动性IBD中肠炎症组织存在明显的缺氧区域。缺氧诱导因子(HIF)是最主要的能够应答细胞内低氧而对多种基因进行调控的转录因子。研究证实，活动性IBD患者活检肠组织中HIF表达升高［2］。HIF是由α亚基和β亚基组成的具有转录活性的异源二聚体，家族成员较多，本文对其中的HIF-1α、HIF-2α与IBD的关系作一综述。

1　HIF-1　α与IBD的关系

1.1HIF-1α的结构及功能HIF-1是一种随着细胞内氧浓度变化而调节基因表达的转录激活因子，HIF-1α是HIF-1的氧调节亚单位。正常氧浓度下，细胞内HIF-1α不稳定，半衰期为5 min，很快通过氧依赖降解结构域介导的泛素蛋白酶体降解。在缺氧条件下HIF-1α稳定性增加，转移到细胞核，并与HIF-1的结构亚单位β亚单位(HIF-1 β)发生二聚化，形成稳定的HIF-1，在多数缺氧组织中高表达。研究显示，HIF在介导巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和中性粒细胞的功能性免疫反应中起重要作用［3～7］，在胃肠道疾病(回肠疾病和IBD)黏膜组织中的表达升高。多数研究支持HIF在炎症情况下的激活具有保护作用，但也有研究认为其激活可能会对机体产生伤害［8］。在肠道上皮炎症细胞中HIF-1α可发挥抗炎作用，其表达有益于发挥肠道上皮的屏障功能，阻止肠腔抗原性物质的非特异性活动进入黏膜下层固有肌层。缺氧作为一种病理性刺激，必然会引起肠道组织的防御性和保护性反应。这种应激反应导致HIF-1α的表达升高，并可能发挥重要而且复杂的调控作用。

1.2HIF-1α与肠道炎症反应的关系HIF-1α信号通路除了促进缺氧引发的适应性免疫反应，还可调节免疫和肠道屏障功能。HIF-1α可以使多种基因表达增加，这些靶基因的产物或能增加缺氧组织的氧供，或能降低细胞耗氧量，从而缓解氧供求之间的矛盾，以维持内环境的稳定，使机体组织对缺氧产生耐受与适应，从而启动修复机制而发挥保护作用。HIF-1α是肠道在低氧和炎症条件下重要的保护介质，可以在致病菌和毒素侵袭下保护肠道。在慢性缺氧的情况下，HIF-1α以及其部分靶基因产物过度表达也参与了病理损伤过程。HIF-1α表达和炎症反应之间关系密切。炎症反应中，细菌代谢产物脂多糖(LPS)能强烈诱导巨噬细胞中HIF-1α的表达［9］。有研究发现，单核、巨噬细胞缺乏HIF-1α的小鼠不能对炎症刺激产生炎症反应［3］，因此认为HIF- 1α是介导炎症反应的主要因子。HIF-1α活化后又可诱导IL-6、IL-8等细胞因子以及炎性介质如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、环氧化酶(COX) -2的产生，使IBD中细胞因子之间以及细胞因子和炎性介质复杂的调节网络之间形成恶性循环。因此，HIF-1α在IBD的发病机制中可能发挥双重作用，即肠道损伤和肠道保护作用。

1.3HIF-1α与上皮间质转化(EMT)关系IBD患者肠组织细胞间通透性增加，肠上皮屏障功能降低，导致紧密连接缺失和上皮细胞丢失。因此，维持上皮的完整性是IBD治疗的重要方法。EMT的形成机制中比较明确的是转录因子Snail、Slug通过结合上皮钙黏蛋白(E-cadherin)启动子区域的E盒结构，进而下调E-cadherin的表达。EMT的调节子(Twist1、Snail、slug、ZEB1、ZEB2、E13/E47)直接或间接受HIF-1α调控，是缺氧诱导EMT的重要机制。Yang等［10］研究发现Twist启动子区域存在低氧反应元件(IEC)，受HIF-1α调控; Imai等采用缺氧处理卵巢癌细胞发现，缺氧活化HIF-1α，促使Snail表达上调，抑制E-cadherin的表达; Huang等［11］通过体内外实验证实HIF-1α上调Slug的表达。这些调节子与EMT标志基因的启动子结合，来介导EMT。EMT使正常的通过底部与基底膜相互作用极化的上皮细胞发生多种生化改变，转变为间质细胞，增加了迁移和侵袭能力，明显增加细胞-细胞外基质成分。研究表明，EMT对IBD发病有重要作用［12］。因此，抑制EMT对于改善IBD临床症状有潜在作用。

2　HIF-2　α与IBD的关系

2.1HIF-2α的结构及功能

HIF-2是1997年由Tian等克隆出的一种含有bHLH.PAS域的细胞因子。HIF-2α是HIF-2的功能性亚基，是机体低氧适应反应过程中的关键性转录因子，可与下游目的基因IEC结合，促进低氧反应基因的转录来适应低氧状态。HIF-2α在血管生长、能量代谢、肿瘤发生和发展中起重要作用。

2.2HIF-2α与炎症因子的关系

在结肠炎小鼠和患者的结肠组织中HIF-2α水平升高。缺乏HIF-2α的小鼠结肠炎症状减轻，过表达的小鼠自发结肠炎，对葡聚糖硫酸钠(DSS)的敏感性增加，生存期变短。小肠上皮组织中HIF-2α的破坏减轻了炎症反应，而HIF-2α过表达则加重了炎症反应。HIF-2α是转录因子，可以激活小肠上皮中的炎症介质，如TNF-α，促进小鼠结肠炎的发展。研究发现，HIF-2α是肿瘤坏死因子(TNF) -α的一种正向调节剂，阻断TNF可以降低缺氧诱导的小肠炎症［14］。上皮细胞中HIF-2α基因的活化导致上皮产生的前炎症介质水平升高，这在IBD的初始及进展阶段非常重要。TNF是HIF-2α的下游基因，HIF-2α激活其他的前炎症细胞因子都依赖于TNF的表达。研究表明HIF-2α通过TNF调节上皮炎症反应［13］。

2.3HIF-2α与血管内皮生长因子(VEGF)的关系

在已存的血管网中新血管生成在多种人类疾病过程中起着重要作用，VEGF可以促进新血管的生成。体内实验证实在很多疾病中存在着异常的血管生成，包括类风湿性关节炎和其他炎性疾病、癌症、糖尿病微血管病变。研究证实血管生成在IBD中也起着重要作用，IBD中的慢性炎症小肠组织有明显的微血管生理和功能改变。血管生成是IBD致病机制中重要的一环，如VEGF在结肠炎远端肠组织中水平升高，可促进小肠血管生成和炎症。在DSS诱导的肠炎中VEGF过表达可加重病情，而可溶性血管内皮生长因子受体(VEGFR)的过表达阻断VEGF的作用。因此，抑制VEGF/VEGFR通路可以减轻IBD患者的肠道炎症。而HIF-2α可调控VEGF的表达，是缺氧诱导新生血管生成的主要调控因子。

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·经验交流·

(收稿日期:2015-01-26)

文章编号:1002-266X(2015) 21-0098-02

文献标志码:A

中图分类号:R574

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.040