恩替卡韦初治慢性乙型肝炎耐药1例报道

赵黎红，卫波，尹有宽

恩替卡韦初治慢性乙型肝炎耐药1例报道

赵黎红，卫波，尹有宽

作者单位：201299上海市浦东新区人民医院感染病科（赵黎红，卫波）；复旦大学附属华山医院感染病科（尹有宽）

第一作者：赵黎红，女，42岁，主治医师。主要从事肝病及传染病的诊治工作。E-mail：csqzgx@163.com

【关键词】慢性乙型肝炎；恩替卡韦；替诺福韦酯；初治；耐药

Viralogic breakthrough in a patient with chronic hepatitis B receiving entecavir therapy

Zhao Lihong，Wei Bo，Yin Youkuan.Depart－

ment of Infectious Diseases，People's Hospital，Pudong New District，Shanghai 201299，China

【Key words】Hepatitis B；Entecavir；Tenofovir;Naive-treatment；Drug resistance

LAVA技术则有助于医务人员准确判断肝占位性病变的各期动态变化和血液供应状态，进而明显提高病变，尤其是小病灶组织的定性诊断，对于鉴别诊断肝脏病变的良恶性和指导临床治疗具有重要的价值。此外，还可应用LAVA技术评估恶性肿瘤的严重程度和预后情况[11]，但LAVA增强扫描检查对缺乏血管组织的肿瘤病变难以清晰地显示，T2WI扫描信号也无法显示短T2肿瘤组织。DWI恰好可弥补上述检查的缺点，不需要增强扫描即可敏感地检测出病变组织，且具有成像速度快，检查方法简便等优点，明显提高了MRI诊断肝脏占位性疾病的准确性[12]。较多研究结果显示，DWI联合LAVA增强扫描检查可早期定性诊断病灶组织，显著性增加扫描信息，明显提高了诊断的准确性[13]。

本研究结果显示，DWI联合LAVA增强扫描对各种肝占位性病变的诊断明显高于单项检查，说明DWI和LAVA不能相互替代，而联合应用可有效提高诊断准确率。

【参考文献】

[1]倪明立，王玉慧，汤艳萍，等. DWI结合LAVA技术在肝脏占位中得到广泛应用。目前，国内关于恩替卡韦耐药的报道较少。我们在临床工作中收治1例初治的慢性乙型肝炎患者在抗病毒治疗半年时出现病毒学反弹，并经检测证实发生了恩替卡韦基因型耐药，现报道如下。

1　病例摘要

患者女，26岁。因发现HBsAg阳性7年，血清ALT升高3天于2013年3月20日入院。缘于2006年春体检时发现HBsAg阳性，肝功能一直正常，未处理。有乙型肝炎家族史。性病变中的应用价值.放射学实践，2010，25（12）:1371-1372.

[2]杨国财，唐桂波，郭建忠，等. MR LAVA技术在肝脏病变中的临床应用.青海医药杂志，2010，40（7）:67-68.

[3]许永华，丁爽.磁共振功能成像定性和定量诊断肝脏占位性病变.实用肝脏病杂志，2013，16（5）:395-397.

[4]梁碧玲，杨绮华，李勇.影像学技术用于肝脏良性结节性病变诊断价值及评价.中国实用外科杂志，2013，33（9）:733-739.

[5]杨钧，靳二虎，马大庆.肝脏磁共振成像的临床应用现状.世界华人消化杂志，2010，18（5）:467-471.

总之，医疗行业是一个令人充满敬意的行业，坚持以人为本原则，体现医者仁心的高尚精神，提升医学生的人文素质，激发医学生对职业的热爱，构建和谐的医患关系， 让医学生在日常学习、生活和社会实践中体会到人文精神，坚定的从医信心，才能真正实现“健康所系，性命相托”的伟大使命。

[6]聂翔，李金高.磁共振扩散加权成像在肿瘤中的应用进展.实用癌症杂志，2009，24（2）:326-327.

[7]戚喜勋，李祥胜，张莹莹，等.磁共振弥散加权成像对肝局灶性病变良恶性的鉴别诊断.中国医科大学学报，2010，39（4）:311-313.

[8]刘辉时，高峰，贾立涛，等.磁共振弥散加权成像对肝脏局灶性病灶的量化分析.河北医药，2014，36（2）:239-241.

[9]孙伟，王琨，周令飞.磁共振背景抑制弥散成像对肝占位性病灶诊断价值的初步研究.医学影像学杂志，2011，21（12）:1846-1849.

[10]吴何嘉，史长征，蔡香然，等. MR LAVA技术在腹部血管成像中的应用.中国医学影像技术，2008，24（5）:706-709.

[11]韩峰，朱勇，王小康，等.磁共振LAVA序列的优势以及在肝脏动态增强中的应用.中国医学工程，2012，20（8）:20-21.

[12]徐丽娜，唐桂波.磁共振LAVA技术结合DWI在肝脏常见病变诊断中的研究进展.青海医药杂志，2011，41（10）:78-79.

[13]费西平，顾瑞基，岑贤友，等.磁共振LAVA增强及DWI在肝结节性病变与小肝癌诊断的对比研究.吉林医学，2014，35（17）: 3730-3731.

（收稿：2014-09-16）

（本文编辑：陈宗炳）

于2013年1月行剖宫产，产后2个月体检发现ALT 91 U/L（正常值上限40 U/L），AST 48 U/L。血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性，而抗-HBs、抗-HBe阴性，HBV DNA为3.14× 106IU/ml。腹部B型超声检查见肝脏形态正常，包膜光滑，回声增粗，均匀，肝内管道清晰，脾脏无肿大。血清ALT 111 U/L，AST 49 U/L，排除其他原因所致肝损伤，诊断为慢性乙型肝炎。根据患者以往无抗病毒治疗史，认定为初治患者，予以恩替卡韦0.5 mg/d抗病毒治疗，1月后HBV DNA 为1.67×103IU/ml，肝功能正常。9月5日复查发现HBV DNA为2.12×104IU/ml，肝功能正常。10月26日复查HBV DNA为4.53×104IU/ml，即进行HBV基因耐药检测，结果发现拉米夫定耐药位点rt M204V和rt L180M以及恩替卡韦耐药位点rt T184I发生变异。诊断为乙型肝炎病毒基因突变，恩替卡韦耐药，遂换用替诺福韦酯继续抗病毒治疗，1月后HBV DNA转阴，肝功能正常。随访1年血清HBV DNA阴性，肝功能正常。目前该患者继续服用替诺福韦酯进行治疗。患者在恩替卡韦治疗期间无漏服、酗酒或应用糖皮质激素情况。

2　讨论

抗病毒是治疗慢性乙型肝炎的关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[1]。抗病毒药物包括普通干扰素和长效干扰素及核苷（酸）类似物。核苷（酸）类似物有恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯等。核苷（酸）类似物作用于HBV逆转录过程，通过与dNTP竞争性结合而阻止病毒DNA的合成。由于核苷（酸）类似物需要长期应用，因而有发生耐药的风险。一旦发生耐药，会影响治疗效果，导致治疗失败。

一般情况下，应用恩替卡韦初治患者6个月内很少发生耐药情况。恩替卡韦耐药突变必须要在拉米夫定耐药突变位点rtM204I/V+rtLl80M的基础上，发生rtT184或rtS202或rtM250位点的变异[2]。1个位点发生变异的几率大概为五万分之一，而3个位点同时发生变异的几率则在千万分之一左右。有报道，初治应用恩替卡韦要在3～5年后才能累积起3个以上位点的变异，才可能出现临床耐药[3]。对于核苷类药物初治患者来说，应用恩替卡韦治疗的耐药率极低，5 a累计耐药发生率仅为1.2%[4]。本例患者在服用恩替卡韦仅半年即发生耐药，说明该患者可能对拉米夫定天然耐药，在恩替卡韦治疗过程中，野生株得到控制，而天然耐药株大量复制，继而发生rtT184位点变异，导致恩替卡韦耐药。

在治疗慢性乙型肝炎过程中，如发生恩替卡韦耐药，可选择：（1）恩替卡韦加用阿德福韦酯联合治疗[1]；（2）换用替诺福韦酯[5]。恩替卡韦是核苷类似物，替诺福韦酯是核苷酸类似物，两药分属不同的种类，没有交叉耐药性。本例患者在发生恩替卡韦耐药后，给予换用替诺福韦酯继续抗病毒治疗，1个月后血清HBV DNA转阴，肝功能正常。此后1年定期随访，一直维持HBV DNA阴性，肝功能正常。

恩替卡韦初始治疗慢性乙型肝炎患者发生基因型耐药的情况很低，但国内外有研究表明对于高病毒载量的患者，其病毒突变的频率也相应增加。防止耐药是抗病毒治疗的关键，在治疗过程中定期随访是很有必要的，可以早期发现耐药，及时调整治疗方案，提高抗病毒的疗效。

[1]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

[2]Baldick CJ，Eggers BJ，Fang J，et a1.Hepatitis B virus quasispecies susceptibility to entecavir confirms the relationship between genotypic resistance and patient virologic response.J Hepatol，2008，48：895-902.

[3]Suzuki F，Akuta N，Suzuki Y，et al.Selection of a virus strain resistant to entecavir in a nucleoside-naive patient with hepatitis B of genotype H.J Clin Virol，2007，39（2）：149-152.

[4]European Association For The Study Of The Liver.EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol，2012，57：167-185.

[5]Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B：update 2009.Hepatology，2009，50（3）：661-662.（收稿：2014-12-30）

（本文编辑：陈从新）

·综述·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.028

通讯作者：尹有宽，E-mail：yinyoukuan@163.com