骨龙胶囊联合甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶治疗类风湿性关节炎并发骨质疏松患者的临床研究

刘海

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是好发于60岁以上老年人及绝经后女性的一种慢性、全身性自身免疫性疾病，易侵犯关节软骨、骨组织并最终导致关节软骨、骨组织结构破坏和功能障碍，且其具有致残率高、易反复发作的特点，对患者生活质量及预后均造成严重影响。患者由于疾病本身或长期服用糖皮质激素等原因早期即可出现全身性骨质疏松，是继发性骨质疏松最常见的一种类型，患者发生脆性骨折的风险明显高于正常人群和原发性骨质疏松患者［1，2］。因此，在积极治疗原发病同时采取有效措施改善骨代谢、增加骨密度对于防治骨质疏松发生、缓解患者骨痛症状、恢复关节活动功能及降低骨折发生风险具有重要的治疗意义。本研究旨在观察骨龙胶囊联合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治疗RA并发骨质疏松患者的治疗效果及可能作用机制，从而为疾病的早期预防及治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2015年4月我院骨科收治的RA并发骨质疏松患者60例，均符合1987年美国风湿病学会(ACR)制定的RA诊断标准及1994年世界卫生组织(WHO)制定的骨质疏松诊断标准。60例患者中男21例，女39例;年龄23～76岁，平均年龄(5.0±4.5)岁;病程 1～19年，平均(7.6±2.4)年。所有患者均表现为不同程度的关节肿胀、压痛、晨僵、畸形及功能障碍。排除标准:(1)急慢性感染者;(2)恶性肿瘤患者;(3)原发性骨质疏松患者;(4)合并严重心脑血管、肝肾及血液系统疾病患者;(5)妊娠或哺乳期女性;(6)近期服用过糖皮质激素或其它可能影响骨代谢的药物者。患者随机分为观察组和对照组，每组30例，2组年龄、性别比、病程、症状、体征等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组在常规治疗基础上口服免疫抑制剂甲氨喋呤(石家庄以岭药业股份有限公司生产)，7.5 ～10 mg，1 次/周;柳氮磺吡啶(石家庄以岭药业股份有限公司生产)，0.75 g，3次/d。治疗组在对照组基础上口服骨龙胶囊(山东东阿阿胶股份有限公司生产)，4粒/次，3次/d。疗程12个月，服药期间禁止服用其他钙剂。

1.3 观察指标及检测方法 (1)疼痛评分:采用疼痛量表-视觉模糊量表评分法(VAS)，以长度为10 cm的标尺两边分别代表完全无痛和难以忍受的剧痛，即0分表示无痛，10分表示剧痛，每1厘米表示1分。由患者指出最能代表其疼痛程度的位置，医生根据分数确定疼痛分值，分值越高代表髋关节疼痛程度越重;(2)血清生化指标及骨代谢指标检测:抽取患者清晨空腹静脉血10 ml，1 000 r/min离心10 min，取上清，－80℃冻存。采用全自动生化仪(深圳迈瑞医疗器械有限公司)测定血钙水平。采用电化学发光仪(瑞士罗氏诊断)检测血清25羟维生素D［25-(OH)D］。采用放射免疫法测定BGP、PTH水平。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定BALP、CTX-Ⅰ水平。(3)骨密度(BMD):选用美国GE公司生产的双能X线骨密度检测仪测量患者腰椎L1～L4、股骨颈、Ward’s三角区BMD。骨质疏松诊断标准以1994年世界卫生组织(WHO)制定的骨质疏松诊断标准。每个工作日均通过人体椎体模块进行仪器自检，保证Area测量变异系数(CV)控制在0.52%以内，BMD测量 CV控制在0.40%以内。BMD检测结果表现为绝对值(g/cm2)和T值(即参考均值的标准差)2种形式:与≥18岁的同性别、同种族健康人比较，患者腰椎L1～L4、股骨颈、Ward’s三角区T值≥－1.0为骨量正常;其中任何一个部位T值 －2.5～ －1.0为骨量减少;T值≤ －2.5为骨质疏松。

1.4 疗效判定标准 显效:临床症状体征完全消失，关节活动、功能及实验室检查指标均恢复正常;有效:关节疼痛程度有所减轻，关节活动、功能基本恢复正常，血沉基本恢复正常或略偏高;无效:临床症状体征及实验室检查指标无明显好转。

1.5 统计学分析 应用SPSS 10.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗效果比较 观察组和对照组总有效率分别为90.0%(27/30)和 70.0%(21/30)，观察组治疗总有效率显著优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2组治疗效果比较 n=30，例

2.2 2组症状体征改善情况比较 治疗前2组骨痛VAS评分、晨僵时间、关节压痛指数、关节肿胀指数、关节功能指数比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后2组骨痛VAS评分、晨僵时间、关节压痛指数、关节肿胀指数、关节功能指数均较治疗前有不同程度下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，但观察组下降程度与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 2组症状体征改善情况比较n=30，±s

表2 2组症状体征改善情况比较n=30，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 时间 骨痛(VAS评分) 晨僵时间(min)关节压痛指数 关节肿胀指数 关节功能指数对照组 治疗前 7.24±1.21 45.28±7.12 14.02±2.31 13.56±2.162.87 ±0.45治疗后 4.66 ±0.75* 27.32 ±4.48* 8.12 ±1.23* 7.41 ±1.22* 1.21 ±0.17*观察组 治疗前 7.21±1.18 44.85±7.08 13.78±2.12 12.98±2.11 2.79±0.38治疗后 2.58 ±0.36*# 18.23 ±2.85*# 4.06 ±0.84*# 4.22 ±0.71*# 0.72 ±0.12*#

2.3 2组 BMD比较 治疗前2组腰椎、股骨颈、Ward’s三角区BMD比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后2 组腰椎、股骨颈、Ward’s三角区 BMD均有不同程度升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，但观察组升高程度与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 2组BMD比较n=30，g/cm2，±s

表3 2组BMD比较n=30，g/cm2，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 时间 腰椎 股骨颈 Ward’s 三角区对照组 治疗前0.63 ±0.08 0.60 ±0.09 0.55 ±0.08治疗后 0.69 ±0.11* 0.67 ±0.12* 0.61 ±0.09*观察组 治疗前 0.61±0.11 0.59±0.06 0.56±0.09治疗后 0.75 ±0.14*# 0.73 ±0.13*# 0.70 ±0.12*#

2.4 2组血清生化指标比较 治疗前2组血沉、血钙、25-(OH)D、尿钙/肌酐比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后2组血沉、尿钙/肌酐均有不同程度下降，血钙、25-(OH)D均有不同程度升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，但观察组变化程度与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 2组血清生化指标比较n=30，±s

表4 2组血清生化指标比较n=30，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 时间 血沉(mm/h) 血钙(mmol/L)25-(OH)D(nmol/L) 尿钙/肌酐对照组 治疗前33.78 ±5.14 2.26 ±0.15 39.23 ±5.46 0.26 ±0.04治疗后 20.33 ±3.25* 2.48 ±0.19* 47.24 ±7.12* 0.17 ±0.03*观察组 治疗前 34.21 ±5.23 2.31 ±0.16 38.59 ±5.11 0.27 ±0.06治疗后 11.52 ±1.98*# 2.96 ±0.24*# 54.28 ±8.04*# 0.08 ±0.02*#

2.5 2组血清骨代谢指标比较 治疗前2组BGP、PTH、CTX-Ⅰ、BALP比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后2组 BGP、PTH均有不同程度升高，CTX-Ⅰ、BALP均有不同程度下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，但观察组变化程度与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

表5 2组血清骨代谢指标比较n=30，±s

表5 2组血清骨代谢指标比较n=30，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 时间 BGP(ng/dl) PTH(ng/L) CTX-Ⅰ(μg/L) BALP(U/L)4.39 ±0.55 48.76 ±8.22 0.72 ±0.15 33.17 ±4.35治疗后 4.95 ±0.64* 57.48 ±0.19* 0.64 ±0.10* 29.02 ±4.12*观察组 治疗前 4.37 ±0.53 50.24 ±8.23 0.70 ±0.13 31.29 ±4.23治疗后 5.86 ±0.92*# 63.25 ±10.02*# 0.52 ±0.08*# 24.25 ±3.62*#对照组 治疗前

3 讨论

RA病程的延长及糖皮质激素的长期大量应用，患者并发骨质疏松的发病率显著高于健康人群，且骨质疏松症状不断加重，易导致脆性骨折，对患者生活质量及预后均造成严重影响。目前，临床治疗RA并发骨质疏松主要采用免疫抑制剂、非甾体抗炎药及钙剂，但其临床效果不甚理想。中药制剂因其毒副反应少的优势现已广泛应用于RA的辅助治疗，并且在治疗RA同时积极防治骨质疏松对于缓解RA临床症状、增加BMD及改善患者预后具有重要意义［3］。

骨龙胶囊是由狗腿骨、穿山龙等成分精制而成的中成药，具有镇痛驱寒，活血祛风，强筋壮骨的功效。贾玉民等［4］研究发现骨龙胶囊对实验性RA模型大鼠具有确切的治疗作用，能够有效缓解关节肿胀程度、改善关节功能并延缓疾病进展。然而，骨龙胶囊是否对RA并发骨质疏松具有治疗作用国内尚少报道。本研究结果显示，2组患者经12个月治疗后，观察组总有效率为90.0%，与对照组70.0%的总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05);观察组患者的骨痛VAS评分、晨僵时间、关节压痛指数、关节肿胀指数、关节功能指数改善情况均显著优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，说明骨龙胶囊联合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治疗RA并发骨质疏松疗效优于单纯西药治疗，中西医结合治疗能够明显改善关节活动功能，缓解骨痛症状。另外，观察组BMD、血钙、25-(OH)D均较治疗前增加，血沉、尿钙/肌酐均较治疗前降低，差异有统计学意义(P＜0.05);且观察组以上指标改善幅度更明显，与对照组治疗后比较差异亦有统计学意义(P＜0.05)，提示骨龙胶囊联合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治疗RA并发骨质疏松能显著升高血钙水平，调节骨代谢，减少骨量丢失，增加骨密度，在一定程度上减低骨质疏松造成骨折风险。

目前，大多数学者认为RA并发骨质疏松的原因与疾病的炎性活动、长期应用糖皮质激素、体质量降低有关，且绝经后女性 RA患者更易并发骨质疏松［5，6］。但其发病机制主要是各种原因导致的破骨细胞骨吸收速度超过成骨细胞骨形成速度，最终造成骨微细结构的变化、骨矿物质减少及骨量丢失。因此，破骨细胞和成骨细胞数量和活性的变化是造成骨代谢失衡、骨质疏松的根本原因。血清骨代谢指标(包括反应骨吸收和骨形成的 BGP、PTH、BALP、CTX-Ⅰ等)测定能够反应RA、骨质疏松患者的骨代谢情况，并可为临床诊断疾病提供重要参考价值［7，8］。BGP、PTH 是反映成骨细胞活跃程度的指标，BALP是反映骨质疏松时代偿性骨形成程度的指标。CTX-Ⅰ是反映骨吸收速率的特异性指标。本实验结果显示，2组患者经12个月治疗后血清BGP、PTH均较治疗前有不同程度升高，BALP、CTX-Ⅰ均较治疗前有不同程度下降，差异有统计学意义(P＜0.05);且观察组以上指标改善幅度更明显，与对照组治疗后比较差异亦有统计学意义(P＜0.05)，骨龙胶囊联合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治疗RA在骨代谢指标方面比较效果显著优于单纯西药治疗，差异有统计学意义(P＜0.05)，但其作用机制及远期疗效尚待进一步研究。

总之，骨龙胶囊联合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治疗RA并发骨质疏松能够有效促进骨形成、抑制骨吸收、增加骨密度、缓解骨痛症状，疗效优于单纯西药治疗。这提示我们中西医结合治疗RA并发骨质疏松能够实现标本兼治的治疗效果，为临床治疗RA并发骨质疏松提供了实验依据。

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