新辅助化疗联合腹腔镜手术治疗进展期胃癌的临床疗效及对患者围手术期免疫功能的影响

张建斌

胃癌是全世界发病率和致死率最高的消化道恶性肿瘤之一［1］。目前，胃癌根治术后患者5年生存率仅维持在28%的低水平，并且患者确诊1年内病死率高达80%［2］。胃癌术前新辅助化疗能够显著提高手术切除率，降低术后复发、转移风险，已经成为进展期胃癌治疗领域的研究热点。本研究旨在观察新辅助化疗联合腹腔镜手术治疗进展期胃癌的临床疗效及对患者围手术期免疫功能的影响，为疾病的临床治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2015年1月我院收治的进展期胃癌患者110例，其中男68例，女42例;年龄29～71岁，中位年龄(54.61±8.35)岁。入选标准:(1)均经胃镜和病理检查确诊;(2)经螺旋CT和超声胃镜明确为进展期胃癌Ⅰ～Ⅲ期;(3)ECOG评分:0～1分;(4)术前未接受过放化疗等相关治疗;(5)肝肾功能、凝血功能正常，能耐受手术及无其他手术禁忌证者;(6)B超、CT等检查未发现肝脏、骨骼、肺、淋巴结远处转移者;(7)患者和家属均签署知情同意书。排除标准:(1)严重心、肝、肾、血液系统疾病者;(2)术中发现肿瘤已播散至腹腔或远处转移者。110例患者随机分为对照组和观察组，每组55例，2组年龄、性别比、体重指数(BMI)、血红蛋白、血清白蛋白、肿瘤直径、肿瘤部位、TNM分期、分化程度等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料和临床病理特征比较n=55

1.2 方法 观察组术前采用XELOX方案化疗，即卡培他滨联合奥沙利铂。第1～14天口服卡培他滨2 500 mg/m2，2次/d，同时静脉滴注奥沙利铂130 mg/m2持续3 h，每3周为1个化疗周期，连用2个疗程。2个化疗周期后复查胃镜、增强CT以观察化疗效果，肿瘤原发病灶明显缩小者继续化疗2个周期。化疗期间定期检查血常规、肝肾功能、凝血功能。若白细胞数低于3×109/L或中性粒细胞数低于1.5×109/L，可使用重组人粒细胞集落刺激因子以提升白细胞。如患者肝肾功能毒副反应超过Ⅱ级，消化道毒副反应超过Ⅲ级则停止化疗并给予对症治疗，待症状减轻或有关指标恢复后继续化疗，化疗药物剂量酌情降低。化疗结束后2～4周行腹腔镜手术。对照组在确诊2周内行腹腔镜手术。2组患者手术方式均为D2胃癌根治术。

1.3 观察指标及检测方法 (1)手术时间、术中出血量、住院时间及术后并发症发生情况;(2)肿瘤TNM分期;(3)化疗毒副反应，主要包括骨髓抑制、肝肾功能受损、胃肠道反应等;(4)采用coulter Epics XL流式细胞仪(美国贝克曼公司)检测外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及NK细胞活性;(5)采用7080全自动生化分析仪(日本日立公司)行免疫比浊法检测外周血IgG、IgA、IgM水平;(6)3年无瘤生存期、总生存期、复发、转移及死亡情况。

1.4 疗效判定标准 完全缓解(CR):主要病灶缩小＞50%，症状消失或明显缓解;部分缓解(PR):病灶缩小28% ～50%，症状有所缓解;疾病稳定(SD):病灶缩小＜30%或增大＜20%，影像学表现及症状未有明显好转;疾病进展(PD):病灶增大＞20%［3］。有效率=CR+PR/总例数×100%。

1.5 统计学分析 应用SPSS 15.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组疗效比较 2组治疗有效率分别为76.36%(42/55)、56.36%(31/55)，观察组显著高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 2组疗效比较 n=55，例(%)

2.2 2组治疗后TNM分期比较 与术前临床TNM分期比较，对照组患者术后病理TNM分期有下降趋势2例，但差异无统计学意义(P＞0.05);观察组患者术后病理 TNM分期明显降低19例，肿瘤降期率为34.55%(19/55)，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 2组手术效果比较 与对照组比较，观察组手术切除率明显提高，手术时间和术中出血量有一定程度增加，差异有统计学意义(P＜0.05)。2组住院时间及术后并发症发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3、4。

表3 2组手术指标比较 n=55

表4 2组并发症比较 例(%)

2.4 2组免疫球蛋白比较 2组治疗前IgA、IgG、IgM比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后IgA、IgG、IgM均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，但观察组上述指标高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

2.5 2组T淋巴细胞亚群、NK细胞活性比较 2组治疗前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞活性比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞活性均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，但观察组上述指标高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表6。

表6 2组T淋巴细胞亚群、NK细胞活性比较n=55，±s

表6 2组T淋巴细胞亚群、NK细胞活性比较n=55，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组治疗后比较，#P ＜0.05

组别 时间 CD+3 CD+4 CD+8 CD+4/CD+8 NK对照组 治疗前 64.62±8.43 41.74±5.93 28.35±4.46 1.47±0.2424.43 ±3.54治疗后 40.82 ±6.56* 18.64 ±3.23* 15.74 ±2.63* 1.18 ±0.16* 9.43 ±1.52*观察组 治疗前 66.11±9.35 40.45±5.33 27.83±4.27 1.45±0.23 25.15 ±3.62治疗后 52.61 ±7.25*# 31.73 ±4.02*# 21.34 ±3.42*# 1.49 ±0.25*# 17.25 ±2.63*#

2.6 2组复发率、转移率、病死率比较 治疗后随访1年，2组均无失访病例。对照组复发26例，其中Ⅱ期6例，ⅢA期 13例，ⅢB期 7例，复发率为 47.27%(26/55);观察组复发10例，其中Ⅱ期2例，ⅢA期6例，ⅢB期2例，复发率18.18%(10/55)，差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组出现远处转移28例，其中淋巴结转移16例，肝转移8例，骨转移4例，转移率为50.91%(28/55);观察组出现远处转移11例，其中淋巴结转移6例，肝转移3例，骨转移2例，转移率20.0%(11/55)，差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组死亡3例，病死率5.45%(3/55)，观察组无死亡病例，病死率0，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表7。

表7 2组复发率、转移率、病死率比较n=55，例(%)

2.7 2组预后比较 观察组无瘤生存期和总生存期分别为(2.84 ±0.71)年、(4.26 ±1.03)年，对照组无瘤生存期和总生存期分别为(1.35±0.22)年、(2.56±0.44)年，观察组无瘤生存期和总生存期显著长于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表8。

表8 2组预后比较n=55，年，±s

表8 2组预后比较n=55，年，±s

注:与对照组比较，*P ＜0.05

组别 无瘤生存期 总生存期对照组1.35 ±0.22 2.56 ±0.44观察组 2.84 ±0.71* 4.26 ±1.03*

3 讨论

新辅助化疗是进展期胃癌综合疗法的有效手段之一，主要具有以下优点:(1)减轻病灶与周围组织的粘连，降低肿瘤临床分期，提高手术切除率;(2)杀灭肿瘤细胞，减低肿瘤细胞的转移活性，破坏淋巴结转移病灶，降低术后复发转移几率;(3)根据肿瘤细胞对化疗药物的敏感性制定术后化疗方案。国内外多项研究均证明术前新辅助化疗不仅能够有效降低胃癌患者TNM临床分期，提高手术切除率，还能消灭脉管中残存的肿瘤细胞及微小的转移灶，降低术后复发转移率，改善患者预后［4］。MAGIC研究通过对比术前联合新辅助化疗组与单纯手术组的临床疗效，结果显示，术前联合新辅助化疗组能够提高患者生存率，降低术后复发、转移及病死率，且并未增加术后并发症发生率。此项研究结果充分证实新辅助化疗联合手术治疗进展期胃癌疗效确切。然而，由于不同人群对胃癌化疗药物的敏感性及毒副反应不同，临床工作中仍缺乏统一的金标准化疗方案。目前，以铂类为基础的多药联合化疗方案已经得到广泛认可和应用。

本研究采用奥沙利铂联合卡培他滨的术前新辅助化疗方案，结果显示，观察组治疗有效率明显高于对照组(分别为 76.36%、56.36%)，且手术切除率从69.09%提高至 83.64%，与 Schuhmacher等［5］报道的结果相似。另外，虽然观察组在手术时间和出血量方面稍有增加，但其并未加大术后并发症发生率。说明新辅助化疗联合腹腔镜手术治疗进展期胃癌安全可行，且术后并发症发生率低。另外，免疫功能的恢复对于胃癌患者预后至关重要。本研究结果显示，2组治疗后患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 细胞活性及IgA、IgG、IgM均较治疗前明显降低，但观察组以上指标恢复情况优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示新辅助化疗联合腹腔镜手术对机体细胞免疫和体液免疫的抑制作用较轻，患者免疫功能的恢复好于单纯腹腔镜手术治疗。另外，本研究结果表明，观察组患者术后复发、转移及病死率明显降低，无瘤生存期及总生存期明显延长，提示新辅助化疗联合腹腔镜手术能够改善患者预后，与他人报道［6］一致。

总之，本研究结果表明新辅助化疗联合腹腔镜手术治疗进展期胃癌疗效确切，能够明显提高临床治疗效果及手术切除率，降低肿瘤临床分期及复发、转移、病死率，改善患者预后，且化疗药物毒副反应少。因此，新辅助化疗联合腹腔镜手术治疗进展期胃癌的综合应用价值高，值得临床推广应用。

1 Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008.Int J Cancer，2010，127:2893-2917.

2 Ismail G，Baris D，Mesut T.Gastric carcinogenesis.World J Gastroenterol，2012，18:5164-5170.

3 Eisenhauer EA，Therasse P，Bognerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(vension 1.1).Eur J Cancer，2009，45:228-247.

4 Becker K，Reim D，Novotny A，et al.Proposal for a multifactorial prognostic score that accurately classifies 3 groups of gastric carcinoma patients with different outcomes after neoadjuvant chemotherapy and surgery.Ann Surg，2012，256:1002-1007.

5 Schuhmacher C，Gretschel S，Lordick F，et al.Neoadjuvant chemotherapy compared with surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia:European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial 40954.J Clin Oncol，2010，28:5210-5218.

6 陈浮，朱海杭，王璐.卡培他滨联合奥沙利铂术前新辅助化疗治疗中晚期胃癌的疗效分析，2014，29:53-55.