血栓前状态所致复发性流产的中西医研究进展*

褚蕴 赵宏利

（浙江中医药大学·杭州 310053）

复发性流产指的是连续发生2次或2次以上自然流产，且妊娠时间在28周之内的现象。RSA是生殖育龄期女性的常见疾病，发生率高，占所有妊娠丢失的15%～20%[1]。RSA病因复杂，目前已被证实的病因主要包括染色体异常、母体内分泌异常、母体生殖道异常、生殖道感染、免疫功能异常、血栓前状态等。近年来国内外研究发现RSA与血栓前状态之间有着密切联系，其凝血功能障碍引起的高凝状态可直接导致胎盘组织出现血栓倾向、胎盘纤维沉着等，使胎盘供血量减少，导致胚胎死亡，发生自然流产。本文就血栓前状态与RSA的已有相关研究做以下综述。

1 血栓前状态概述

由多种因素引起的凝血、抗凝及纤溶系统功能失调或障碍称为血栓前状态（prethrombotic state,PTS），又称易栓症，它导致机体处于持续高血凝状态，增加血栓形成等风险[1]。非孕时，正常人体的凝血、抗凝和纤溶系统处于协同、制约的动态平衡状态中。而在妊娠期间，由于各凝血因子浓度及蛋白C、蛋白S水平发生变化，打破了动态平衡，易发生病理性高凝，形成PTS。

2 血栓前状态病因

2.1 遗传性PTS

遗传性PTS主要与凝血、抗凝和纤溶系统相关的基因突变有关。目前研究认为与活化蛋白C抵抗（activated protein C resistance ,APCR），凝血因子Ⅴ（FⅤ）突变，蛋白C（PC）缺陷症、蛋白S（PS）缺陷症，凝血酶原基因突变，PAI-1基因表达，以及遗传性高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR）基因突变等相关[2-3]。

2.2 获得性PTS

获得性血栓前状态主要与抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)、获得性高同型半胱氨酸血症以及其他可引起血液高凝状态的疾病有关。其中，以APS最为常见。APS是指由抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody,APA）引起的一组临床征象的总称。抗心肌磷脂抗体(ACA)，狼疮抗凝因子(LA)等抗磷脂抗体(APA)阳性为特征的自身免疫性疾病。其主要临床表现主要为血栓形成、习惯性流产和血小板减少等。APA能与β2糖蛋白1结合，形成复合体，其不但能抑制二磷酸腺苷介导的血小板凝集及FⅩ、FⅪ的活化，还能通过补体经典途径激活补体系统。因此在APS患者胎盘中可发现补体成分大量沉积，补体过度激活后发生了补体介导的细胞毒作用，导致了自然流产。

3 血栓前状态的检测

3.1 凝血功能及血液流变学检测

常见的实验室血液检测指标有：血小板聚集率（AA、ADP）、血栓弹力图（thromboela-stogram,TEG）、全血粘度、凝血相关因子（F1+2）、抗凝血因子（AT-Ⅲ、TAT）、交联纤维蛋白降解产物（D-D）、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原活化物抑制因子-1（PAI-1）、纤溶酶原降解产物（FDP）、PC活性、PS活性等。

李金科等[4]通过对RSA检查及治疗的循证分析研究发现，所有RSA患者及妊娠10周以后不明原因死胎的孕妇都应进行抗磷脂综合征等相关检测。而基于遗传性PTS，对于有血栓既往史或家族史的RSA患者，推荐进行FⅤL、PC活性、PS活性、抗凝血酶原等因子检查。

龚波等[5]通过不同时期（未孕、早孕、中孕、晚孕）妇女进行TEG检测，发现妊娠后的R、K 值降低，而MA、Angel值以及CI 指数升高。早孕组与未孕组相比，Angle 值有明显增加；孕中晚期K 值、Angel、MA 值以及CI 指数明显升高。

祝丽琼[6]等在研究PTS标志物对早期RSA的预测价值中发现，F1+2 和D-D 的最佳筛查界值为55.11nmol/L（AUC=0.767）及233.50μg/L （AUC=0.636）。但Nishii[7]等发现在妊娠6～14周母体D-D浓度为（1.1±1.0）mg/L，且随孕周增加而上升。因此，母体D-D水平的各阶段参考值及其监测的必要性仍值得商榷。

3.2 超声子宫动脉血流动力学

超声下子宫动脉动力学监测已成为近年来临床普及率明显增高的非创伤性检测方法。子宫胎盘循环主要来自子宫动脉血流，在黄体中期，子宫动脉血流阻力最小，流速最高，有助于胚胎着床。随孕龄的增长，子宫的血管进行性增粗，血流速度增快，阻力逐渐降低，血流量增加。若子宫动脉血流阻力增加，则会影响子宫内膜的容受性，从而影响胚胎发育和胎盘循环，导致流产。

而健康人群的子宫动脉血流动力学参考值一直存在争议，毕玉堂[8]发现健康生育期女性黄体中期RI为0.80±0.03，较增生期低。王磊[9]等观察复发性流产患者子宫动脉血流动力学研究时发现：RSA组的子宫动脉RI为0.84±0.04；正常对照组为0.81±0.12。此外，只通过单一血流参数RI的监测，被认为存在一定局限性，因此，很多学者开始尝试将舒张早期切迹结合RI值进行研究，二者结合对于早期流产的预测价值明显提高。Poon等[10]使用PI值加用平均动脉压作为监测指标，也有明确参考价值。对于差异较大的健康人群平均值，可能由于样本数量、超声仪器型号差异及检测手法准确度等造成，这有待进一步研究。若能明确相对合理的参考范围，并将各参数综合运用，即可增强评估作用的客观性，有助于PTS的诊断。

4 血栓前状态的治疗

4.1 西医治疗

目前，PTS导致的RSA的西药治疗主要以小剂量阿司匹林和低分子肝素药物联合抗凝为主。对于APA阳性等自身免疫性疾病所致流产，多数加用免疫抑制剂。

阿司匹林的作用主要是对抗血小板聚集和血栓形成，具有较好的临床疗效[11]。阿司匹林一般自25mg/d小剂量起始，从孕前开始使用并维持整个孕期，常用剂量在75mg～100mg（每日一次），在分娩前一周停药 。低分子肝素不仅具有抗血栓形成、抗凝作用，还具有抗炎、抑制补体活性、影响滋养细胞发育能力及侵袭力的作用，改善胎盘微循环障碍。然而Jong PG[12]等在研究中发现，无论使用何种抗凝药物，都不能提高胎儿出生率。对于APA阳性的患者，泼尼松可降低其滴度，减少蜕膜子宫血管内皮损伤，从而减少血管内血栓形成和胎盘缺血，增加妊娠成功率。

虽然抗凝疗法和免疫疗法疗效显著，但其用药仍存在很多不足，如用药指征不明确、用药剂量不规范、疗效监测标准不明确等，长期用药会出现血小板减少造成的出血性疾病，感染及骨质疏松等药物的副作用，都会影响治疗的安全性，且在已出现阴道出血的先兆流产患者用药的选择上，更为棘手。

4.2 中医治疗

复发性流产可归于中医的“滑胎”、“数堕胎”、“屡孕屡堕”等范畴，《景岳全书·妇人规·安胎》曰：“盖胎气不安，必有所因，或虚或实，或寒或热，皆能为胎气之病。”本病的病因病机大体可归纳为肾虚、脾肾两虚、气血虚弱、血寒、血热、血瘀、外伤等，而致冲任不调，胎元不固，引起流产。国医大师夏桂成[13]首推心肾不交为主要病因，尤以肾虚为前提。马宝璋教授等[14]认为，RSA患者除见脾肾两虚者外，还可见心阳气虚者。李光荣教授[15]认为脾肾虚弱、气血不足、血瘀损胎均可致使本病发生。

PTS所致的RSA与中医的“血瘀证”所致的滑胎相似。血瘀，指离经之血不能及时消散而瘀滞于某一处，或血流不畅，运行受阻，阻滞于经脉及脏腑内之中的瘀血。瘀血既是病理产物，又是致病因素。《血证论》云：“离经之血虽清，鲜血亦是瘀血”。若瘀阻冲任，冲任不畅，则胎失所养而致胎动不安、滑胎。唯有化瘀安胎，瘀散络通，冲任通畅，则胎有所养。

在临床诊治中，应结合不同患者的病因病机及临床表现，根据中医辨证论治，对本病进行防治。对于孕前调理患者，大多数学者从病因入手。李卫红等[16]将因瘀所致复发性流产中医病因归纳为：肾虚致瘀、气虚致瘀、血虚致瘀、血热致瘀、肝郁致瘀、寒凝致瘀、瘀血阻滞等。程聚玲等[17]认为免疫性习惯性流产的病因多为脾肾亏虚、瘀毒阻滞、胞络失养，并运用予自拟补肾健脾活血解毒方治疗后疗效明显。

而对于早孕期患者，治疗上多采用标本同治。杨承慧[18]运用补肾活血清热方加减治疗抗心磷脂抗体阳性先兆流产患者，有效率高达94.4%。陈慧侬教授[19]运用当归芍药散合寿胎丸加减，治疗PTS所致RSA，取其补肾安胎，益气活血之效，使胎得以养，达到壮母固胎的疗效。

5 总结与展望

目前现代医学对复发性流产的病因和发病机制尚未完全明确，其中血栓前状态所致复发性流产是研究热点。大量临床研究表明，血栓前状态的预防及治疗对于防止复发性流产和提高新生儿和母体的妊娠结局具有重要意义。现有检测手段尚不理想，诊断标准还不统一，实验室及超声监测指标的正常参考范围仍有待进一步研究。治疗上，大多数学者仍以抗凝及免疫治疗为基本治法。对于西药的相对不良反应，尤其对于孕期出现阴道出血的先兆流产患者，治疗上的选择用药颇为棘手。

中医药是一个伟大的宝库，对于先兆流产、复发性流产的诊治，历代文献留给我们丰富的理论和经验。现代中医对血栓前状态因素导致的复发性流产有一些探讨研究，文献显示中医药治疗副作用相对较小，而疗效较为显著，易被患者接受。但目前中医界对血栓前状态所致复发性流产的中医病因病机、辨证分型、用药规律尚不统一，而且缺少大样本系统性的临床研究，需我们进一步研究与探索。

[1]张建平.低分子肝素在复发性流产中的应用[J].中国处方药,2006,9(54):34-36.

[2]Kupferminc MJ ,Eldor A,Steinman N,et al.Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy[J].N Engl J Med,1999,340:9-13.

[3]Blumenfeld Z,Brenner B.Thrombophilia-associated pregnancy wastage[J].Fertil Steril,1999,72:765-774.

[4]李金科,刘兴会.复发性流产检查和治疗的循证评价.中国实用妇科与产科杂志,2013.29(2):114-118.

[5]龚波,俞菁,胡荷宇，等.用血栓弹力图分析仪检测不同妊娠期孕妇的凝血功能[J].临床检验杂志,2012,30(6):475-476.

[6]祝丽琼,陈慧,杜碧君等.血栓前状态标志物F1+2、TAT、ATIII、D-Dimer对早期复发性流产的预测价值[J].中山大学学报（医学科学版）,2010,31(4):476-481.

[7]Nishii A,Noda Y,Nemoto R,et al.Evaluation of D-dimer during pregnancy[J].Obstet Gynaecol Res,2009,35(4):689-693.

[8]毕玉堂,刘静华,卢琼洁，等.经阴道彩色多普勒超声对子宫动脉及分支血流状况的研究[J].牡丹江医学院学报,2010,03:26-29.

[9]王磊,洪向丽,鲍时华，等. 复发性流产患者子宫动脉血流的超声多普勒变化[J].生殖与避孕,2014,34(6):471-475.

[10]Poon L C,Karagiannis G,Leal A,et al.Hypertensive disorders in pregnancy: screening by uterine artery Doppler imaging and blood pressure at 11-13 weeks [J].Ultrasound Obstet Gynecol,2009,34(5):497-502.

[11]田玉华.小剂量阿司匹林治疗血小板聚集功能异常复发性流产的临床效果分析[J].中国医药科学,2014,8(15):56-58.

[12]Jong PG,Kaandorp S,Di Nisio M,et al.Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia[J].Cochrane Database Syst Rev.2014,Issue 7.

[13]罗元恺,班秀文,夏桂成，等.习惯性流产的防治[J].中医杂志,1988(4):4.

[14]赵锐,马宝璋,时思毛.从心论治原因不明的复发性流产[J].中医药信息,2009,26(6):87-88.

[15]赵瑞华,李光荣治疗复发性自然流产经验[J].中国中医药信息杂志,2005,12(5):78-79.

[16]李卫红,黄健萍.从瘀论治复发性流产[J].中国中医基础医学杂志, 2006,12(9):693-696.

[17]程聚玲,马淑红.补肾健脾活血解毒法治疗免疫性习惯性流产疗效观察[J].河北中医,2010.32(7):968-970.

[18]杨承慧,侯莉莉.补肾活血清热方治疗抗心磷脂抗体阳性先兆流产71例疗效观察[J].山东中医药大学学报.2010.34(3):228-229.

[19]邓萍,陈慧侬.陈慧侬教授运用当归芍药散治疗复发性流产血栓前状态的认识[J].中国医药导报,2012.9(8):168.