可待因复方制剂所致的不良反应

赵凡 余洁

·综述与讲座·

可待因复方制剂所致的不良反应

赵凡 余洁

可待因复方制剂;不良反应;超快速代谢者;滥用

可待因(Codeine)是从罂粟属植物中分离出来的一种天然阿片类生物碱。进入人体的可待因约有10%经代谢转化成吗啡，其药理作用与吗啡相似，但呼吸抑制作用较吗啡轻，成瘾性也较吗啡弱，被联合国列为十种成瘾性较低的麻醉药品之一，其复方制剂被临床广泛的应用于无痰干咳、剧烈和频繁的咳嗽以及中度以上的疼痛。近年来，由可待因复方制剂引起的不良反应事件报道逐年增多，2013年2月20日，美国食品药品管理局(FDA)发出公告［1］，由于扁桃体或腺体切除术后的儿童使用可待因镇痛有致命风险，将在可待因类产品说明书中添加黑框警告，以禁止其在此情况下的使用。这一事件再度引起了医药界对于可待因复方制剂安全性问题的讨论。笔者通过计算机检索，对近年来国内外可待因复方制剂所致不良反应的文献报道进行整理分析，以供临床合理用药参考。

1 可待因复方制剂对其超快速代谢者的致命风险

近年来，欧美各国的药品管理机构相继发出公告，以警示超快速代谢者使用可待因复方制剂的风险。2007年8月17日，FDA发布公告:哺乳期母亲服用可待因复方制剂可能导致婴儿发生严重的不良反应，如果服用可待因复方制剂的母亲为可待因超快速代谢者，则其哺乳的婴儿过量摄入吗啡的风险就会升高。公告中同时列举了一个2006年的案例，一个13 d的健康婴儿因吗啡摄入过量导致死亡，该婴儿的母亲因手术止痛而服用可待因复方制剂，使用剂量低于常用剂量，然而遗传学试验结果证实该母亲是一位可待因超快速代谢者。

2012年8月，FDA发布相关信息称正在对可待因复方制剂的安全性进行审查，其对1969年至2012年期间FDA不良反应报告系统(AERS)数据进行的检索发现了13例与可待因复方制剂使用相关的儿童死亡病例，患儿年龄在21个月至9岁之间，多数病例(11例)涉及扁桃体切除(8列)或呼吸道感染(3例)，数据文献中7名患儿的细胞色素P450 2D6(CYP2D6)的代谢状态被提及［2-5］，其中3名患儿被鉴定为超快速代谢者，另3名患儿被鉴定为广泛型代谢者，另一名患儿可能是超快速代谢者。2013年2月20日，FDA在其官方网站正式发出黑框警告，以警示扁桃体或腺体切除术后的儿童使用可待因类产品镇痛的致命风险。2013年8月2日，欧洲药品管理局(EMA)药物警戒风险评估委员会(PRAC)发文［6］，禁止可待因类产品用于因阻塞性睡眠呼吸暂停综合征而接受扁桃体手术切除或腺样体切除术的18岁以下儿童，该公告进一步指出，由于可待因引发不良反应的风险也适用于成人，因此该禁令适用于已知为超快代谢体质的任何年龄人群。

哺乳期女性、易感儿童使用可待因后的风险源于遗传决定的可待因代谢速度。可待因经CYP2D6代谢为吗啡，这种酶的表达在不同人群中的遗传学差异决定了可待因代谢速度的快慢，据估计，人群中可待因超快速代谢者比例为1%～28%。任何人都可能是高速代谢的个体，唯一发现代谢水平的方式是进行基因测试，但是使用该测试判断可待因代谢水平的信息是有限的，单独根据该测试结果无法准确预测服用可待因的哺乳期母亲乳汁中是否会含有过量的吗啡，而婴儿在食用吗啡含量较高乳汁后会导致严重甚至威胁生命的副作用。因此，FDA要求医务人员在给哺乳期女性开具处方时，应尽量避免使用含可待因成分的复方制剂，如必须使用，应给予止痛或止咳所需的最低剂量和最短用药时间。正服用可待因复方制剂的哺乳母亲，如发现婴儿出现睡眠增加、喂奶困难、呼吸困难或疲倦等症状，应立即与儿科医生联系。

呼吸抑制是可待因中毒症状之一，扁桃体或腺体切除术后的儿童已经存在基础性呼吸问题，如果这些儿童同时又是可待因超快速代谢者，他们对可待因在体内转化为高浓度的吗啡所引发的呼吸困难会更加敏感，使用可待因的风险更大。由于无法通过有效检测手段准确预测哪些儿童是可待因超快速代谢个体，因此，禁止扁桃体或腺体切除术后的儿童使用含可待因成分的复方制剂是非常必要的。

2 复方可待因口服液滥用所致的不良反应

2.1 低钾性麻痹低钾血症是滥用复方可待因口服液的重要并发症之一。近年来，随着滥用药物的人数日益增多，门诊和住院所见滥用复方磷酸可待因溶液(联邦止咳露)致低钾性麻痹的病患也逐年增加。李润雄等［7］报道了7列因滥用联邦止咳露致低钾性麻痹病例，其中男性6例，女性1例，药物滥用史6～36个月，用量为90～600 mL/d，均无家族史。临床表现:肢体对称性无力5例(累及下肢4例，累及四肢1例)，不对称下肢无力2例，肢体酸胀感3例，呼吸困难、心悸1例。入院时体格检查肌力下肢0～2级，上肢2～5级(肌力下降同时伴有患肢肌张力减低)，腱反射减弱6例，腱反射正常1例。入院后查血，血清钾(2.19± 0.44)mmol/L，显示7例患者的血清钾水平均低于人体正常值(3.5 mmol/L)，并都有肢体迟缓性瘫痪的症状和体征，诊断为低钾性麻痹，均给予10%氯化钾溶液静脉滴注和口服，剂量为平均每天静滴(30.54± 18.16)ml/d，口服(42.50±19.41)ml/d。3 h～2 d后，7位患者症状减退并逐渐恢复正常。所有患者在滥用联邦止咳露前均体健，且入院后经检查(血浆二氧化碳结合力、甲状腺功能、尿常规等)排除了其他疾病引起低钾性麻痹的可能，确诊为滥用联邦止咳露导致的低钾性麻痹。

联邦止咳露中可待因含量在2‰以下，正常服用不会成瘾，但长期大量服用可致成瘾，并且长期大量服用会产生精神性厌食，从而导致从食物中摄取的钾量减少而致低血钾［8］;同时联邦止咳露中的氯化铵能增加肾小管中氯离子浓度，过多的氯离子在肾远端小管能促进钾离子分泌排出，进一步使血钾降低。此外，联邦止咳露中含有的糖浆成分吸收后会促进血中钾离子向细胞内转移;而含有的麻黄碱可刺激儿茶酚胺类的释放，糖浆可刺激胰岛素的分泌，两者共同作用增加Na+-K+-ATP酶的活性而导致低血钾［9］。

2.2 中毒早在20世纪90年代初，青少年滥用复方可待因口服液就在美国和其他发达国家盛行。自1997年起，我国广东等地开始出现，并蔓延至全国。一些青少年为寻求刺激，自行大量服用复方可待因口服液，导致药物中毒，甚至死亡。徐晶等［10］报道1例23岁男性患者因一次性服下240 ml联邦止咳露导致脑干梗死病例。赵凤娥［11］报道1例27岁女性患者，长期大剂量服用联邦止咳露而不进食，自行停药1周后出现精神萎靡、乏力、不能进食等症状，入院经检查诊断为可待因中毒，戒断综合征。入院后病情急剧恶化，虽经全院会诊全力抢救终因多器官功能衰竭，抢救无效死亡。

可待因对呼吸中枢抑制作用较强，大量应用过度抑制呼吸，使体内二氧化碳蓄积，同时降低中枢交感力，外周小动脉扩张，使脑内血管供血不足，从而引发脑干缺血性梗死。长期大量应用可待因可引起依赖性，停药时可引起戒断综合征，如不及早治疗，可引起水电解质紊乱、贫血、低血容量性休克、多器官功能衰竭等严重并发症，导致死亡。

2.3 依赖综合征王达平等［12］报道38例滥用复方可待因口服液所致的依赖综合征病例，患者均为男性，平均年龄(21.3±3.2)岁;无业者20例，学生8例，农民8例，个体经营者2例;滥用主要诱因为受同伴影响和介绍31例，好奇3例，舒缓郁闷情绪2例，其他2例。所有患者均在学校或居住地附近药店购买，滥用方式均为口服，服用后成瘾时间10～210 d，平均(112.9±70.5)d;成瘾后用量120～720 mg/d，平均(140.5±206.2)mg/d;至入院时滥用时间1～8年，平均(3.3±1.7)年。所有患者均有耐受性增加的表现，即表现为可待因口服液饮用量的增多;停饮后到出现不适的时间，即出现戒断症状的时间平均为(2.1± 1.8)d，主要表现为烦躁不安、急躁、乏力、失眠和情绪低落等，所有患者均承认已“上瘾”，有“心瘾”。患者入院后均进行封闭式住院脱瘾治疗，主要给予支持疗法和心理疗法，仅在出现戒断症状时临时给予丙诺啡代替治疗，住院时间8～90 d，平均(39.4±22.5)d。出院时患者戒断症状消失，尿吗啡定性检查均为阴性。

可待因依赖表现为生理依赖和心理依赖，一般戒断症状较轻，心理依赖较突出。其依赖形成除与可待因有关外，也可能与可待因代谢物吗啡有关［13］。患者应尽可能早期发现、早期治疗。该报道的患者滥用诱因多为受同伴影响，所有药物均在药店购得，故应进一步加强复方可待因口服液的生产、流通和销售等环节的管理。

3 其他不良反应

3.1 尿潴留李洪福［14］报道1例患者服用常规剂量复方可待因口服液三天后出现排尿困难、便秘等不适反应，停药后好转并逐渐恢复正常。周倩等［15］报道1例患者正常剂量服用复方可待因口服液两天后出现尿频、排尿困难、尿量少，并伴下腹胀痛等症状，入院诊断为“急性尿潴留，充溢性尿失禁”。停用复方可待因口服液，引入导尿管导尿，2周后患者恢复正常排尿，此后未再复发。可待因能舒张膀胱平滑肌，其作为阿片类药物又具有中枢抑制作用，两者共同导致了急性尿潴留的发生;此外，可待因的代谢产物吗啡能提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力并促进抗利尿激素的释放，此亦是导致急性尿潴留发生的重要诱因之一。此不良反应在药品说明书中并未提及，故应引起临床医师与药师的重视，更加安全合理的使用该药。

3.2 过敏蒋小红［16］报道1例患者因咳嗽服用复方可待因口服液15 ml，约2 h后出现口腔、龟头糜烂性溃疡，立即停药并给予抗过敏治疗，症状逐渐消退。追问病史，该病人继往有青霉素、磺胺药过敏史，而且每次反应均表现为相同的部位和症状。王莹等［17］通过中国期刊全文数据库(CNKI)对1980至2009年的文献进行检索，筛选到37篇与可待因不良反应有关的文献，共涉及病例105例，其中8例为可待因导致的皮肤及附件过敏反应，提示对高敏体质患者用药时应特别留意，一旦发生过敏反应，立即停药，必要时给予抗组胺药物。

3.3 胃痛程万清等［18］报道磷酸可待因片致胃痛1例。患者因频繁、剧烈的咳嗽口服磷酸可待因片1片(30 mg)，2 h后感到胃部放射性疼痛，且较为剧烈，给予0.9%氯化钠注射液100 ml+胃复安注射液20 mg +654-2注射液10 mg静脉滴注，并口服颠茄合剂10 ml，咳嗽胃痛症状逐渐好转。数日后，患者因再染风寒咳嗽症状加重，再次服用一片磷酸可待因片，2 h后，胃部剧烈疼痛，与上次发生情况相似，医院马上按上次治疗方案予以处理，胃痛好转，停用磷酸可待因片，改用克咳胶囊，咳嗽症状渐轻且再未出现胃痛症状。该患者在两次口服磷酸可待因片后均出现相同的胃痛症状，而停用磷酸可待因片后用别的治疗方案时未出现胃痛现象，故考虑为磷酸可待因片所致的不良反应。此案例中磷酸可待因片不仅未能镇痛，反而引起胃痛现象，文献中未见记载，具体原因有待进一步探讨。

复方可待因制剂现已作为止咳、镇痛的一线药物被临床广泛应用，大型临床试验研究证明，该药在大部分人群中应用是安全的，不良反应发生率较低。但不可否认，在某些特殊人群中，其安全隐患依然存在，提醒医务工作者应及时了解其最新的研究进展，对其不良反应引起足够的重视，以防止药害事件的发生。而对于含可待因复方口服液的滥用现象，希望监督管理部门能加强市场监管，真正落实必须凭医师处方才能购买含可待因复方口服液的规定，进一步加强安全合理用药的宣传和药物滥用的监测、报告工作，加大对非法销售行为的打击力度，对违规销售含可待因复方口服液的企业和个人进行重罚，情节严重者吊销企业药品经营许可证，彻底肃清市场上违法销售行为。

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6EMA.Restrictions on use of codeine for pain relief in children-CMDh endorses PRAC recommendation.［EB/OL］.http://www.ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Codei ne_ containing_medicinal_products/human_referral_prac_000008.jsp＆mid =WC0b01ac05805c516f.2013-08-02.

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R 994.11

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2014-08-05)

10．3969/j．issn．1002－7386．2015．02．039

430070武汉市，广州军区武汉总医院药剂科