脑微出血的研究进展

高想杰，任丽华综述，杨 琴审校

“脑微出血”(cerebral microbleed，CMB)这一概念最初由Offenbacher 首先提出，指的是脑内小血管破裂或渗漏所致的一种脑实质亚临床损害，是脑小血管疾病的一种重要亚型，又称点状出血、腔隙性出血、静息性脑微出血、陈旧性脑微出血。随着病理及影像学技术的发展，脑微出血是指由多种病因作用于脑终末小动脉、微动脉(直径40～200 μm)、毛细血管、微动静脉吻合支、微静脉及终末小静脉，从而引起的一系列涉及病理和影像学改变及有多种临床表现的疾病综合征［1］，常见于患有脑血管疾病、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)、痴呆、高血压病等疾病的人群，也可见于健康老年人。小血管周围间隙的局部血液裂解成分(含铁血黄素、脱氧血红蛋白、铁蛋白等)沉积伴巨噬细胞吞噬聚集，小血管脂质透明样变或淀粉样物质沉积是其主要组织病理学表现;MRI 梯度回波序列T2* 加权核磁共振(gradient recalled echo，GRE-T2

*)和磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)上斑点状性质均一的低信号或信号缺失是其主要影像学特征;认知功能下降、精神情感改变、平衡步态异常等是其主要临床表现。近年来，关于CMB 的研究越来越受到神经科、影像科工作者的高度关注。本文就CMB 的流行病学特点、病因、发病机制、病理特征、神经影像特点以及临床表现、治疗和预后进行综述，以提高临床医师对该病的认识。

1 CMB 流行病学特点

近年来，随着医学影像学新技术的引入及研究人群范围的扩大，CMB 的检出率逐年增高。GRE-T2* 和SWI 等特殊MRI 序列对CMB 的敏感性较高，MRI 图像的脉冲序列、序列参数、磁场强度、空间分辨率以及图像后期处理技术等也可影响CMB 的检出率［2］。另外，不同人群中CMB 的检出率也不同。CMB 在健康成人中的发病率约5%，且随着年龄的增长发病率显著增高。Vernooij 等［3］对1062 例健康人群的研究发现，60～69 岁健康人群中CMB 的发病率为17.8%，70～79 岁人群为31.3%，而80～97 岁人群则高达38.3%，甚至有一项横断面研究在小于40 岁的健康人群中并未检测到任何深部CMB 病灶。在缺血性卒中和非外伤性颅内出血患者中，CMB 的发病率波动在19.4%～68.5%［4］，在AD 患者的发病率约16%～32%，有时甚至达40%［5］，在Binswanger's病 人群中发病率约77%，在有症状的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)患者中CMB 发病率为31%［6］。另外高龄、高血压、低总胆固醇水平、ApoEε4 等位基因的出现、腔隙性脑梗死数目及脑白质疏松程度等是CMB 的常见危险因素，溶栓治疗、抗血小板及抗凝药物治疗也会增加脑微出血的风险［4，7］。

2 CMB 的病因及发病机制

CMB 由多种病因［1］引起，可分为散发性和遗传性两大类。散发性多见于小动脉粥样硬化、散发性脑淀粉样变性血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)、炎症或免疫介导的小血管病及小静脉胶原病等;遗传性主要包括遗传性CAA、COL4A1 突变、CADASIL、常染色体隐性遗传性脑动脉病(CARASIL)及Fabry's disease 等。

CMB 的发病机制尚不完全清楚，目前主要有内皮功能障碍和血脑屏障通透性改变等假说，由于篇幅限制，此处不再详述。

3 CMB 的血管病理特征及结局

CMB 的血管病理改变主要包括小动脉硬化、血管淀粉样变性，其他尚有血管炎、毛细血管丢失、微血管迂曲以及遗传性小血管病等［1，8，9］。

3.1 小动脉硬化 主要包括微粥瘤、脂质玻璃样变性、纤维素样坏死和微动脉瘤。微粥瘤，又称微粥样硬化斑，可见成纤维细胞和泡沫细胞在血管内皮下聚集，部分可见到胆固醇结晶，可累及大动脉，也可累及200～400 μm 的脑小动脉。脂质玻璃样变性表现为玻璃样物质沉积在血管壁致管壁增厚、管腔狭窄，常累及直径200 μm 以下的血管。微粥瘤和脂质玻璃样变性常见于慢性长期高血压病状态。纤维素样坏死为嗜酸性物质沉积于血管壁致血管壁结缔组织变性坏死，常累及大脑的微动脉和毛细血管，多发生于突然急剧的血压升高，如子痫或高血压脑病。微动脉瘤多是动脉夹层、动脉壁脂质玻璃样变性和纤维素样坏死导致血管延长扩张、血管壁变薄而形成。微动脉瘤易于破裂出血或发生腔隙性脑梗死。

3.2 血管淀粉样变性 可见嗜刚果红、Aβ4 阳性免疫反应的淀粉样物质沉积于软脑膜、皮质的中小动脉及微动脉、毛细血管和静脉，导致血管平滑肌细胞逐渐丢失、血管壁受破坏，形成微动脉瘤、纤维素样坏死等，但血管内皮细胞常保持完整。

3.3 血管炎 可见血管全层炎症细胞浸润或纤维化，血管通透性增高，红细胞渗出或血管周围含铁血黄素沉积，血管壁纤维素样坏死，血管腔狭窄或腔内血栓形成，见于各种结缔组织疾病及感染性疾病。

3.4 毛细血管丢失、微血管迂曲 研究证实脑白质疏松患者正常白质区域及病变区域的毛细血管密度显著减少，血流量减少，且50 岁后供应深部白质的微动脉开始明显迂曲。迂曲的微动脉可增加血流阻力，显著减少脑白质血液灌注;血管方向改变妨碍组织间液的流动和血管周围间隙Aβ-淀粉样蛋白的清除。

表1 CMB 的影像学鉴别诊断

表2 CMB 在不同人群中引起的认知功能障碍的相关研究

另外，遗传性小血管病有其特征性的病理改变。由于篇幅限制，此处不再详述。

上述小血管病理改变最终导致脑内小血管破裂或渗漏，血液成分进入小血管周围间隙，伴血液裂解成分(含铁血黄素、脱氧血红蛋白、铁蛋白等)沉积及巨噬细胞吞噬聚集。

4 CMB 的神经影像特点

2013 年欧洲STRIVE 确定了CMB 的神经影像学诊断标准，是指在GRE-T2* 和SWI 等特殊MRI 序列上表现为小灶样、斑点状、性质均一、边界清楚的低信号病灶，而在DWI、FLAIR、T1WI 和T2WI 上为等信号，周围多无组织水肿。CMB常见于皮质及皮质下白质、基底节、丘脑、脑干和小脑等部位，且部位不同，病因也有所不同。基底节、丘脑等深部CMB多由高血压等血管危险因素相关性微血管病变引起［2，3］;皮质及皮质下白质等脑叶CMB 多与CAA 及ApoE-4 基因型密切相关［10，11］;而小脑等幕下CMB 与CAA 和小动脉粥样硬化均有关。外伤性CMB 多位于大脑皮质下与胼胝体的中间区域，而非外伤性CMB 多分布于基底节区和丘脑等部位［12］。因为CMB 为颅内陈旧性出血灶，极易与钙化灶、脑小血管的流空效应、海绵状血管瘤、黑色素瘤颅内转移、弥散性轴索损伤、鼻窦气体伪影等［2］相混淆(见表1)。

5 CMB 的临床特点及意义

脑微出血多是无症状性，缺乏急性临床表现。近年来，大量的研究指出CMB 患者具有认知功能障碍、精神情感改变、平衡步态异常等临床特点，与脑血管疾病、CAA 和AD 等神经科多种疾病有一定的相关性。

5.1 CMB 与认知功能障碍 Wetting 最早提出了额叶和基底节脑微出血病变可干扰额叶-皮质下环路，引起轻度认知功能损伤。大量的研究指出，CMB 所致的认知功能损伤，主要表现为额叶执行功能障碍、信息处理速度和运动速度减慢、注意力不集中、瞬间及延迟视觉记忆力和总体认知能力下降，且随着CMB 数目的增加，患者认知缺陷和机能障碍逐渐加重，严重者最终会进展为痴呆［13，14］。

一项meta 分析得出，CMB 的分布部位不同，所引起的认知功能损害的类型也有所不同［15］。脑叶CMB 认知缺陷表现为信息处理速度和运动速度减慢，伴总体认知能力和注意力下降;深部CMB 则主要引起运动速度、信息处理速度、执行能力、总体认知功能和注意力等方面的障碍;而幕下CMB 则与记忆力、注意力、运动速度运动等认知损伤相关。

除此之外，在不同人群中，CMB 引起的认知障碍的表现形式也有所不同(见表2)。

5.2 CMB 与步态障碍 有研究提出分布于基底节、丘脑等部位的脑深部微出血可能引起步态平衡障碍，主要表现为步速减慢、步基增宽、步幅变小、曳行步态等症状，严重情况下患者会出现跌倒，其致残率和死亡率都相应的增高［16］。

5.3 CMB 与情感障碍 CMB 也可引起情感障碍，表现为抑郁、冷漠、精神错乱及行为异常等症状。中国上海的一项涉及283 人的研究得出，脑叶微出血和左侧大脑半球微出血是迟发型抑郁症(late-onset depression，LOD)发生的独立危险因素，且脑微出血的数量与LOD 的严重性密切相关［17］。

5.4 CMB 与脑血管疾病 大量的研究已经证实CMB与脑出血存在明显的相关性，可用于评估颅内出血的风险。CMB 的存在可增加脑出血患者再出血的发生率，也可增加缺血性卒中患者出血转化的风险，甚至提高复发缺血性卒中的风险［18，19］。一项涉及34 例再发脑出血患者的研究发现，21例患者脑出血的部位与基线期CMB 部位一致，提示CMB 的部位可能即是未来脑出血的部位，为CMB 作为预测脑出血可能出现的部位提供了支持依据［20］。近年来，开始有研究用CMB 来预测烟雾病患者的出血倾向。Kikuta 等［21］在研究烟雾病患者CMB 与脑出血的关联性中发现，多发CMBs 是烟雾病患者发生脑出血的独立危险因素，提示CMB 可以用来预测烟雾病患者发生出血事件的风险。

5.5 CMB 与CAA、AD 脑淀粉样血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)指由β 淀粉样蛋白(Aβ)在大脑皮质及软脑膜的中小血管壁内沉积所导致的颅内血管病，是引起脑叶CMB 的常见原因之一，与AD 关系密切。Park JH 等［22］对89 例AD 患者行MRI 及匹兹堡复合物(PIB)标记的正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)发现，CAA 相关的CMBs 区域PIB 的浓集明显增加，揭示血管Aβ 大量沉积是CAA 相关CMB 发生的必要条件，同时CMB 的数量可用来评估CAA 的严重程度。

AD 和脑血管疾病都可引起认知功能障碍，CMB 可存在于脑血管疾病和AD 患者中，也可引起认知功能损伤，但在认知功能障碍的患者中，脑血管疾病与神经退行性疾病到底是独立存在还是通过CMB 相互联系，目前尚不清楚。

6 CMB 的治疗和预后

脑微出血多被认为是无症状性，缺乏急性临床表现，多无需特殊治疗，但CMB 作为有出血倾向的SVD 的常见亚型，对颅内出血风险的预测作用尤其重要，CMB 出现时脑血管疾病的预防及治疗有无差异目前尚存在分歧，以下分别从溶栓、抗血小板、抗凝及他汀类药物的应用来叙述。

6.1 CMB 与溶栓治疗 脑出血是具有高致残率、高致死率的疾病，是急性脑梗死患者溶栓治疗最严重的并发症，伴有CMB 的急性脑梗死患者是否溶栓治疗是临床上比较棘手的问题。Charidimou 等［23］对790 例溶栓的缺血性脑卒中患者出血风险的mete 分析显示，CMB 阳性的患者溶栓后出血风险无明显增加，但也有研究得出溶栓治疗会增加CMB阳性缺血性脑卒中患者的出血风险［24］。Fiehler 等［25］对570例急性缺血性脑卒中患者溶栓后，CMB 阳性及阴性组出现颅内出血的比例无统计学差异;该研究认为，即使CMB 阳性的患者发生颅内出血的风险轻微升高，也不可能超过溶栓带来的益处，因此不能视CMB 为缺血性脑卒中患者溶栓治疗的禁忌。

6.2 CMB 与抗血小板治疗 目前，抗血小板药物是否会增加CMB 患者颅内出血的风险尚不清楚。Gregoire 等［26］研究显示，与对照组相比，抗小血板治疗组患者CMB 的检出率更高，且CMB 的数量越多，颅内出血的风险越大。Kim等［27］对1452 例健康老年人的研究发现，长期服用阿司匹林不增加CMB 的发生率和颅内出血风险。Soo 等［28］对133 例行脑血管介入治疗术患者在围手术期口服“双抗”(阿司匹林+氯吡格雷)的出血风险评估中发现，CMB 是否存在与颅内出血的发生率无明显相关性，即CMB 并非血管内介入术围手术期抗血小板治疗的禁忌证。

6.3 CMB 与抗凝治疗 目前的研究一致认为伴有CMB 的缺血性卒中患者应用华法林具有较高的出血风险和死亡率。Lovelock 等［29］在一项涉及3817 例缺血性卒中患者的系统回顾发现，CMB 阳性患者服用华法林后，颅内出血风险显著增高。

6.4 CMB 与他汀类药物 目前，他汀类药物的应用是否会增加CMB 阳性患者颅内出血的风险仍存争议。Haussen等［30］对163 例颅内出血患者研究发现，强化他汀类药物治疗后脑叶CMB 的发生率明显增加。而Day 等［31］对300 例缺血性脑卒中患者的研究发现，他汀类服药史并不是CMB 发生及进展的独立危险因素。

CMB 的急性期及短期预后尚可，但如未给予正规治疗和预防，则可增加死亡、卒中复发及痴呆的风险，需引起临床的高度重视。

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