不同厂家碳酸锂片的溶出度考察

张兴哲，赵丽元，邵纯君，贾瑞波

(辽宁省大连市药品检验所，辽宁 大连 116021)

不同厂家碳酸锂片的溶出度考察

张兴哲，赵丽元，邵纯君，贾瑞波

(辽宁省大连市药品检验所，辽宁 大连 116021)

目的 考察不同厂家碳酸锂片体外溶出度，为药品质量控制和临床用药提供参考。方法 采用原子吸收分光光度法测定4个厂家碳酸锂片在不同溶出介质中的溶出过程，并对溶出曲线进行比较分析。结果 4个厂家药品在不同pH介质中的溶出曲线不同。结论 不同厂家碳酸锂片溶出度存在差异，现行检验标准有待提高。

碳酸锂片；介质；溶出度；原子吸收；质量标准

碳酸锂是难溶于水的无机盐，对人体生命起着极为重要的作用，与神经递质的合成、分解、释放、传递有密切的联系，能安定情绪[1]，用于治疗躁狂症，为处方药。碳酸锂治疗指数低，治疗量和中毒量较接近，不良反应严重，故需对治疗用量进行严密监测[2]。本试验中参考日本橙皮书和美国药典[3]（USP 37），对国家评价性抽验的所有市售4个厂家碳酸锂片进行溶出曲线测定及评价。碳酸锂片现行标准收载于2010年版《中国药典（二部）》[4]：以水900 mL为溶出介质，转速为100 r／min，经30 min后，取续滤液20 mL，用盐酸滴定液(0.1 mol／L)滴定，测定碳酸锂片的溶出度。由于本试验所用4种溶出介质（pH=1.2盐酸溶液、pH=4.0醋酸盐缓冲液、pH=6.8磷酸盐缓冲液和水）中有酸性介质，不能用酸碱滴定法，故采用原子吸收分光光度法测定。笔者重点考察碳酸锂片的体外溶出过程，以评价药品的质量，分析现行标准中溶出度的科学性和限度合理性。

1 仪器与试药

ADFC8MD型溶出度测定仪（天津市天大天发科技有限公司)；Zeenit700P型原子吸收光谱仪（德国Jena公司)；BS4000S型电子天平（德国Sartorius公司)。碳酸锂对照品(批号为G1J227)；碳酸锂片(国家评价性抽验样品。厂家A，批号为121208；厂家B，批号为130201；厂家C，批号为20130401；厂家D，批号为130301。规格均为每片0.25 g)；盐酸、冰醋酸、醋酸钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 溶出介质

分别以 pH=1.2盐酸溶液(取盐酸7.65 mL，加水稀释至1 000 mL)、pH=4.0醋酸盐缓冲液(取醋酸钠1.22 g、2 mol／L醋酸溶液20.5 mL，加水溶解并稀释至1 000 mL)、pH=6.8磷酸盐缓冲液(取0.2 mol／L磷酸二氢钾溶液250 mL和0.2 mol／L氢氧化钠溶液118 mL，加水稀释至1 000 mL)和水为溶出介质。

2.2 溶液制备

取碳酸锂对照品适量，精密称定，分别用4种溶出介质溶解，配制成每1 mL约含2，4，6，8，10 mg／L碳酸锂的系列溶液，作为对照品溶液。

2.3 试验条件

参照原子吸收分光光度法[2010年版《中国药典（二部）》附录ⅣD第一法]，用火焰原子化器，在670.8 nm波长处分别测定，以吸光度为纵坐标、对照品溶液质量浓度为横坐标绘制标准曲线。2.4 溶出曲线测定

依据药典附录ⅩC第一法：转速为100 r／min，分别加入脱气后的4种溶出介质900 mL，温度控制在(37±0.5)℃，取样时间3，9，15，22，30 min，稀释后测定，按标准曲线法计算溶出量，绘制4批样品的溶出曲线。

2.5 批内均一性比较

4批样品在水介质批内均一性曲线见图1。以水为介质的所有样品在15 min内溶出均超过85%，认为溶出曲线相似，不需进行溶出过程比较。从溶出行为上看，批内各片间差异最大的是厂家A，最小的是厂家B。

图1 均一性溶出曲线

2.6 pH=1.2介质中溶出曲线比较

由于该制剂在胃液中 30 min内基本完全溶出，故主要考察在 pH=1.2盐酸溶液中的溶出行为。结果见表1和图2。4批样品在15 min内溶出均超过85%，且溶出曲线与水介质基本一致。

表1 4批样品在pH=1.2介质中溶出度比较（%）

图2 pH=1.2介质中溶出曲线

2.7 不同溶出介质中溶出曲线比较

将4批样品在不同溶出介质中的溶出曲线数据进行平均，绘制4批样品在不同溶出介质中的溶出曲线，见图3。对制剂的溶出行为影响最大的是pH=6.8磷酸盐缓冲液，部分样品溶出速率明显降低。碳酸锂片主要在胃液中溶出，pH=6.8介质的结果对模拟体内溶出行为的考察无明显影响。4批样品受溶出介质影响最大的是厂家D，最小的是厂家B。

图3 4种介质中溶出曲线

3 讨论

2010年版《中国药典(二部)》规定，碳酸锂片溶出度测定条件30 min时，溶出度限度不得低于65%。本试验结果显示，4批样品溶出度均符合规定，在水介质中所有样品在15 min内溶出均超过85%，认为溶出曲线相似，不需进行溶出过程比较。溶出行为批内各片间差异最大的是厂家 A，最小的是厂家B；同为速释制剂，速释效果最好的是厂家B；在pH=1.2介质中溶出曲线与水介质基本一致；4个厂家的制剂受溶出介质影响最大的是厂家D，最小的是厂家B。从溶出曲线的角度考察，厂家B的制剂质量最稳定。

药物的体外溶出度在某种程度上与体内生物利用度呈一定相关性，从体外溶出度数据可估计其药代动力学和生物利用度的特性[5]。碳酸锂片的主成分碳酸锂微溶于水，难溶性药物的溶出过程将成为药物吸收的限速过程，其溶出行为受制剂因素影响较大。药典中溶出度试验条件规定了1种溶出介质，这可能会使体外与体内的相关性产生偏差，影响体内生物等效性的推断。如只考察1种溶出介质，对于某些体质虚弱或胃酸缺失者，不能有效建立体内体外相关性，无法准确评价生物等效性，因此对不同来源的相同制剂考察4种不同溶出介质中的溶出曲线非常必要[6]。

中国药典规定与美国药典检测方法和限度不同：美国药典采用原子吸收分光光度法，Q为80%，根据，Q+5%原则，相当于限度为标示量的85%；中国药典采用酸碱中和滴定法，不能完全代表发挥药理作用的锂离子的含量，限度为标示量的65%，限度偏低，溶出度评价为基本可满足质量控制需要，控制标准有待提高。

[1]颜世铭.微量元素导论[M].上海：同济大学出版社，1992：347.

[2]崔福德.药剂学[M].第6版.北京：人民卫生出版社，2011：108.

[3]U.S.Pharmacopeial Convention.United states pharmacopeial-National Formulary[M].Baltimore,MD：United Book Press,Inc,2014：3 571.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京：中国医药科技出版社，2010：1 100.

[5]丁海燕，王 艳，支 玲，等.光纤传感过程分析比较不同厂家缬沙坦胶囊的溶出度[J].药物分析杂志，2012，32(8)：1 490-1 494.

[6]阚微娜，隗 笑，杨宏伟.溶出度评价不同厂家拉米夫定片的内在质量[J].中国药师，2013，16(9)：1 347-1 350.

R927.11；R971+.43

A

1006-4931(2015)17-0053-03

2014-06-21；

2014-10-29)