蝉花菌丝体粉胶囊Ⅰ期临床人体耐受性试验*

邹 冲，熊宁宁，蒋 萌，居文政，高维敏，邹建东，刘 芳

南京中医药大学附属医院（江苏省中医院），南京 210029

蝉花菌丝体粉胶囊Ⅰ期临床人体耐受性试验*

邹 冲，熊宁宁，蒋 萌，居文政，高维敏，邹建东，刘 芳**

南京中医药大学附属医院（江苏省中医院），南京 210029

目的：选择健康人为受试者，从安全的初始剂量开始，考察人体对试验药物的初步耐受性和安全性，为制定蝉花菌丝体粉胶囊Ⅱ期临床试验给药方案提供安全的剂量范围。方法：依据动物实验结果推算初始及最大剂量，从安全的初始剂量开始，顺序开展单次给药耐受性试验和累积性耐受性试验。试验共纳入46例受试者，其中单次给药耐受性试验34例，6个剂量组分别为3、6、12、18、24、30粒（330 mg/粒）；累积性（多次给药）耐受性试验12例，2个剂量组，分别为8粒/次和10粒/次。每天3次，连续给药7 d。观察指标为临床症状、生命体征和理化检查指标等，采用SAS 9.13统计软件进行统计学处理。结果：46例受试者共有6人发生6例次不良事件，其中2例次判断与试验药物的关系为不可能，4例次判断与试验药物的关系为可疑；不良反应主要表现为大便隐血弱阳性、尿红细胞相位差（MDI）红细胞计数轻度升高、尿常规红细胞计数轻度升高、面颊部红色丘疹。结论：蝉花菌丝体粉胶囊单次给药最大耐受剂量是30粒/天；多次给药为每次10粒，一天3次。推荐Ⅱ期临床试验的安全剂量范围为每天24～30粒，建议在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中注意对不良反应的观察。

蝉花菌丝体粉胶囊；Ⅰ期临床试验；耐受性

蝉花（Ophiocordyceps sobolifera）是由麦角菌科真菌侵染同翅目蝉科蝉类若虫形成的虫菌复合体，在其头部长菌丝形成的孢梗束似花蕾故名蝉花，始载于《雷公炮炙论》。中医认为，蝉花味甘、寒，无毒，具有疏风散热、定惊镇静、明目退翳、透疹的功效[1]。现代研究发现，蝉花含有多糖、腺苷、虫草素、虫草酸等有效成分，具有滋补强壮、抗应激抗疲劳、镇静催眠、解热镇痛、改善肾功能、减慢心率等药理作用。临床上蝉花主要用于治疗慢性肾炎、失眠和心脑血管疾病[2]。蝉花菌丝体粉胶囊（Cicada myceli-um）是蝉花经提取而制成的新药剂型。药理实验表明，蝉花菌丝体粉胶囊能明显延长慢性实验性肾衰大鼠的病情进展、延长小鼠游泳耗竭和耐缺氧时间、抑制正常小鼠脾淋巴细胞的增殖，临床拟用于治疗慢性肾功能衰竭。按照《药品注册管理办法》[3]、《中药新药临床研究的技术要求》和蝉花菌丝体粉胶囊临床前研究资料，经南京中医药大学附属医院伦理委员会审批，对蝉花菌丝体粉胶囊进行了Ⅰ期临床人体耐受性试验，为Ⅱ期临床试验提供安全性数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象：经体格检查及理化检查筛选健康志愿者46名（男女各半），年龄18～45岁，体重指数（BMI）在19～24范围内，不吸烟、不嗜酒，体格检查正常，血常规（白细胞计数、血小板）、尿常规、大便常规+隐血、肝肾功能[血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）测定、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）测定、谷氨酰转肽酶（γ-GT）测定、尿素（BUN）测定、肌酐（Scr）测定]、心电图、胸透等各项检查均在正常范围，乙肝表面抗原阴性。受试者自愿签署知情同意书，获得知情同意书过程符合GCP规定。

排除标准：4周内参加过其他药物临床试验；3个月内用过已知对人体脏器有损害的药物；正在服用其他预防和治疗药物；有重要的原发疾病；怀疑或确有酒精、药物滥用史；过敏体质，如对两种药物或食物过敏者，或已知对本药组分有过敏者；妊娠期、哺乳期妇女；由于智力障碍不能充分表达知情同意者；根据研究者判断，具有降低入组条件（如体弱等）或致入组复杂化的其他病变者。

1.2 试验药物

蝉花菌丝体粉胶囊，规格0.33 g/粒，由上海厚森医药有限公司委托长兴制药有限公司生产，经检验符合临床研究的用药质量标准（草案）。试验用药批号与检验批号一致。

1.3 试验方法

1.3.1 剂量设计 依据动物实验结果，小鼠口服蝉花菌丝体粉（20 g·kg-1）无不良反应，7 d中无死亡。大鼠及Beagle犬长期毒性试验最低有毒量均为1.8 g·kg·d-1，大鼠及小鼠的最低有效量均为0.6 g·kg-1。采用改良的Blach Well法及Dollry法计算，初始剂量范围为0.012～0.03 g·kg-1，按人体重60 kg换算人用剂量范围为0.72～1.8 g·d-1，结合临床可操作性，故初始剂量确定为0.99 g·d-1。最大剂量根据最低有毒量的1/10计算为0.18 g·kg-1，换算人用剂量为10.8 g·d-1。结合研制者推荐剂量以及药物规格，确定本次耐受性试验的最大剂量为9.9 g·d-1。

1.3.2 分组方法 单次给药剂量组：按剂量递增方案分为6组（见表1），试验从第1剂量组开始，上一剂量组的1/2受试者（2/4）未出现不良反应，方可进行下一剂量组的试验，不能同时进行2个剂量组的试验。试验达到最大剂量仍无不良反应时，试验即可结束。若剂量递增到出现终止试验标准时，虽未达到最大剂量，也应结束试验。每个受试者只接受一个相应的剂量，不得再次接受其他剂量。受试者编码第一个字段定义为组别序号；第二个字段定义为单次或多次；第三个字段定义为随机后受试者序号。如单次给药第1剂量组的排序为第2的受试者，受试者编码定义为“1单次2”，余类推。

表1 单次给药：参照改良Fibonacci法递增剂量

多次给药剂量组：根据单次给药耐受性试验，确定多次最大耐受量进行累积性耐受性试验。如试验中出现明显的不良反应，则再下降一个剂量进行另一组试验；如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量（即用最大耐受量）进行另一组试验。即每次8粒和10粒，每天3次，连续7 d。

1.3.3 试验例数 共计46例，其中单次给药34例；多次给药12例。

1.3.4 观察指标 人口学特征：性别、年龄、身高、职业、民族。

预期不良反应[4-6]：恶心、呕吐、手抖。

生命体征：体温、心率、呼吸、血压。

理化检查：血常规、尿常规、大便常规及隐血试验、肝肾功能 （AST、ALT、ALP、r-GT、T-BIL、BUN、Scr）、心电图，MDI尿液检查。

1.3.5 试验流程 受试者招募体检、试验前2周完成受试病例的理化筛选检查。合格者试验前一日入住Ⅰ期临床试验病房，每位健康受试者只能参加本试验其中之一组试验，不得反复参加。

单次给药组：在Ⅰ期病房内连续观察24 h，门诊随访3 d。给药前30 min、给药后30 min，1、2、3、4、8、12、24 h的观察，记录不适主诉和生命体征。试验前、试验后第2天检查理化指标。

多次给药组：在Ⅰ期病房内连续观察7 d，门诊随访7 d。每次给药前30 min、给药后30 min，1、2、3、4 h记录不适主诉和生命体征。试验前、给药后第8天各检查一次理化指标。其中血、尿常规、尿MDI、肝肾功能给药后第4天复查一次。

1.3.6 终止、退出及剔除标准 终止标准：在剂量递增过程中出现了严重不良反应，影响正常工作、学习和生活，或出现过敏反应者；半数受试者（如3/6）出现轻度不良反应；达到试验设计的最大剂量时，虽未出现不良反应，也应终止试验。

退出标准：受试者依从性差，不能按时、按量用药；使用其他影响耐受性判断的药物或食物；受试者不愿意继续进行临床试验，向主管者提出退出的。

剔除标准：受试者选择不符合纳入标准，符合排除标准；未曾使用试验用药；在入组之后没有任何数据；资料统计分析前，由统计人员及主要研究者讨论判断是否剔除。

1.3.7 不良反应观察 不良事件包括临床试验期间发生的任何症状、体征及实验室检查异常。根据卫生部药品不良反应监测中心制订的标准，按“肯定、很可能、可能、可疑、不可能”五级分类法。前四级作为不良反应判断。试验中如出现严重不良事件，在规定的时间内分别向国家食品药品监督管理总局和省级食品药品监督管理局、申办者及伦理委员会提交报告，并在报告上签名及注明日期。

1.3.8 统计学处理 采用SAS9.13统计软件分析。内容包括实际受试者入选数量，脱落和剔除受试者情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析。由于各组例数较少，单例的结果应结合专业分析。描述性统计分析、定性指标以频数表、百分率或构成比描述；定量指标以均数±标准差（±s），或以最大值、最小值、中位数描述。

2 结 果

2.1 各组入组人数、给药剂量及完成情况

试验共入组46人；单次给药6个剂量组，34人；多次给药2个剂量组，12人。试验期间无退出和剔除受试者。

2.2 基线资料

各组性别为男女各半，人口学资料、生命体征符合试验方案规定的入选受试者标准，无重要的既往病史和药物过敏史。

2.3 生命体征

各组观察时点体温、心率、心律、呼吸、血压，均未见有临床意义的异常变化。

2.4 不良反应观测情况

2.4.1 预期不良反应观测情况 本次耐受性临床试验过程中，研究者密切观察受试者的反应，询问受试者主诉，结果各剂量组均未见恶心、呕吐、手抖等预期不良反应的发生。

2.4.2 不良事件 本次试验共有6人发生6例次不良事件；其中2例次判断与试验药物的关系为不可能；4例判断与试验药物的关系为可疑。主要表现为大便隐血弱阳性、尿MDI红细胞计数轻度升高、尿常规红细胞计数轻度升高、面颊部红色丘疹（见表2）。用药后各剂量组不良反应发生比例见表3。

3 讨 论

本次试验共入组46例受试者，试验期间各剂量组均未见非预期不良反应的发生，也无不适主诉。未发生不良反应分别为：单次给药的3粒、6粒、18粒、24粒组；多次给药的24粒剂量组。

2例不良事件（AE）判断与试验药物的关系为不可能。1次为单次给药第6剂量组 （30粒/天），试验用药24 h复查尿白细胞计数为39/μL，无任何不适症状，未经任何处理，次日复查正常，此AE可能为留取标本不洁所致，判断此AE与试验药物的关系为不可能。另外1例受试者为多次给药第2剂量组（30粒/天）口服试验药物1 d后，于当日晚间19：32测血压为140/90mmHg，当时无任何不适症状，20： 32测血压为142/84 mmHg，未经任何处理，半小时后测血压为130/80 mmHg，详细追问病史，受试者父母均有高血压病史，该受试者平时在医院监测血压多为130～140/80 mmHg，由于自身感觉无不适症状，后来未监测血压。此次试验住院用药及门诊随访期间监测血压均在130～140/80～90 mmHg，故考虑此次血压偏高为自身波动所致。

表2 不良反应一览表

表3 用药后各剂量组不良反应发生比例

4例不良事件判断与试验药物的关系为可疑。1例（3单次1）大便隐血弱阳性，未经任何处理，次日复查正常，鉴于大便隐血弱阳性的病因较多，判读为与试验药物的关系为可疑；1例（3单次6）MDI尿液检查提示红细胞计数升高（0.7×104/mL）或尿红细胞计数偏高，服药48 h后复查尿红细胞计数为0× 104/mL；1例（6单次1）尿红细胞计数较正常值偏高1/μL，次日复查尿红细胞计数正常；1例（8多次1）受试者于口服试验药物3天后，右侧面颊部出现10余个红色丘疹，高出皮肤，无疼痛、压痛、瘙痒等不适症状，未经任何治疗，继续口服试验药物丘疹未加重，并逐渐消退。

本次试验结果：蝉花菌丝体粉胶囊单次给药最大耐受剂量是30粒/天；多次给药为每次10粒，1天3次。46例受试者均未出现尿常规及MDI尿液检查中红细胞计数同时升高，仅2例尿红细胞计数轻度升高，判断为可疑不良反应，是否一定与试验药物相关尚有待进一步观察。

[1]任颍芳，朱 戎.中药蝉花药物考证及其防治肾病的研究进展[J].河南中医，2013，33（5）：781－3.

[2]官宗华，宋玉良.蝉花的研究概况 [J].中国医药指南，2012，10（10）：443-4.

[3]国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法 （试行）[S].北京，2000，7.

[4]宋培光，刘 昕，卓勤俭.误食蝉花中毒4例[J].新消化病杂志，1997，5（1）：22.

[5]王 琪，刘作易.药用真菌蝉花的研究进展[J].中草药，2004，4：469-71.

[6]陈 玲，宋捷民.蝉花的研究进展[J].中国中医药科技，2009，16（2）：159-60.

·资讯概览·

2015年8月美国FDA公布的药品安全信息Ⅰ

1 芬戈莫德：FDA针对罕见的脑部感染发出警告

FDA发出警告，有一例使用芬戈莫德治疗多发性硬化病（MS）的患者经确诊为发生了进行性多灶性白质脑病（PML），另一名患者疑似PML。患者在使用芬戈莫德治疗MS前没有使用其他免疫抑制剂或治疗方法，FDA首次收到芬戈莫德发生PML的报告。因此，这些病例信息被加入药品标签。

芬戈莫德是一种治疗复发性MS的免疫抑制剂。复发性MS会周期性发作且症状加重。免疫抑制剂通过改变免疫系统以减轻炎症反应。PML是一种由约翰·坎宁安（JC）病毒引起的罕见严重的脑部感染。JC病毒是一种普通的对大多数人无害的病毒，但是对于免疫力低下、包括使用免疫抑制剂的患者则会导致PML。

2013年8月的药物安全性通讯，FDA曾报告过一例患者在使用芬戈莫德后发生PML。但是对于这个病例并不能确认与芬戈莫德有关，因为患者在使用芬戈莫德前使用了其他可能导致PML的免疫抵制剂，并且在使用芬戈莫德期间一直多疗程静脉使用糖皮质激素，这些都有可能导致免疫力低下。

正在使用芬戈莫德的患者如果有如下症状出现，应立即与卫生保健人员联系，如：新出现的或是加重的虚弱感；手臂或腿运动困难；思维、视力、力量或是平衡感发生改变。患者在未与卫生保健人员联系前不能自行停药，卫生保健专业人员怀疑患者发生PML时，应立即停止使用芬戈莫德，并且给予诊断性评估。

2 治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂 可能导致严重的关节疼痛

FDA发出警示信息，治疗2型糖尿病的药品西他列汀、沙格列汀、利拉利汀和阿格列汀可能会导致严重的关节疼痛并影响其功能。FDA已在这类药品的标签上加入关于这个风险的警示和预防措施的内容，这类药品称为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。在《药品安全通信》上可以查看到FDA批准上市的所有DPP-4抑制剂的列表内容。

DPP-4抑制剂和饮食控制、运动一起用于降低成人2型糖尿病的血糖。2型糖尿病如果不治疗可能导致一系列严重的问题，包括失明、神经和肾脏损害、心脏疾病。这些药品可以是单一成分的产品，也可以是与其它糖尿病药品如二甲双胍的复方制剂。

患者如果发生了严重且持续的关节疼痛，不应自行停止服用DPP-4抑制剂，而是应当立即与卫生保健专业人员联系。卫生保健专业人员应当考虑DPP-4抑制剂是导致严重关节疼痛的可能因素，在可能的情况下停止使用DPP-4抑制剂。

（由江苏省药品不良反应监测中心提供）

PhaseⅠ Human Tolerance Clinical Study of Cicada mycelium Capsule*

ZOU Chong,XIONG Ning-ning,JIANG Meng,JU Wen-zheng,GAO Wei-min,ZOU Jian-dong,LIU Fang**
Department of Clinical Pharmacology,Jiangsu Provincial Hospital of TCM,Nanjing 210029,China

Objective:To investigate the tolerance and preliminary safety of Cicada mycelium capsule in human body．Methods:According to the results of animal experiments,initial and maximum doses were calculated to carry out the single and cumulative tolerance tests.Trials involved 46 healthy human subjects,including 34 cases for single dose tolerance test in 6 dose groups,respectively,taking 3(330 mg/ capsule),6,12,18,24 or 30 capsules;and 12 cases for cumulative (multiple dosing)tolerance test in 2 dose groups,respectively,taking 8 or 10 capsules/time,3 times daily for seven days.Clinical symptoms, vital signs and physical and chemical inspection index were observed.The SAS 9.13 statistical software was applied for data processing.Results:For the 46 subjects tested,a total of six cases of adverse events happened,in which 2 cases were judged on the relation with the experimental drug as impossible,4 cases were judged as suspicious.The adverse reactions were mainly weak positive fecal occult blood,moderately elevated urine MDI red blood cell count,moderately elevated urine red blood cell count or cheek red papules.Conclusion:The maximum tolerated single dose of Cicada mycelium capsule is 30 capsules;the multiple dosing is 10 capsules/time,3 times a day.The recommended phaseⅡ safe dose range for clinical trials is 24-30 capsules per day.In phaseⅡ andⅢ clinical trials,observation of adverse reactions is recommended.

Cicada mycelium capsule;PhaseⅠ clinical study;Human tolerance

R965.3

A

1673-7806（2015）05-433-04

江苏省中医药局“中药Ⅱ、Ⅲ期临床试验电子源文件（病历）设计与源数据的现场管理”，No.LZ13061；科技部“重大新药创制”中药新药临床评价研究技术平台（南京）建设，No.2012ZX09303009-002

邹冲，男，中医内科（心血管方向）在职博士研究生E-mail:zch816050@126.com

* *通讯作者刘芳，女，副主任医师，研究方向：临床药理E-mail:liufang2002nj@163.com

2015-07-01

2015-07-12