溃疡性结肠炎的卫生假说以及其他相关因素研究

溃疡性结肠炎的卫生假说以及其他相关因素研究

员莎*王巧民#宋继中吴正祥解丽吕超蓝王超

安徽医科大学附属省立医院消化内科(230000)

*Email: 506564135@qq.com

背景：近20年来，我国溃疡性结肠炎(UC)发病率呈逐年上升趋势。近年研究发现包括幼年期卫生条件、饮食因素等在内的环境因素在UC发病中起一定作用。目的：探讨可能与UC发病相关的因素。方法：采用1∶1配比的病例对照研究，对103例安徽省立医院确诊的UC患者和103例性别、年龄匹配的对照者进行问卷调查，调查内容包括幼年期卫生条件、母乳喂养、被动吸烟、发病前日常饮食、既往史等。以单因素和多因素分析筛选UC发病相关因素。结果：单因素分析显示，兄弟姐妹数目、幼年期接触动物、饮用生水、进食未清洗果蔬以及日常生活中的粗粮、甜食、油炸食物进食情况、饮食习惯、非甾体消炎药(NSAIDs)和抗菌药物使用情况在病例组与对照组间差异有统计学意义(P<0.05)。多因素条件Logistic回归分析显示，日常生活中经常食用油炸食物、经常使用NSAIDs和抗菌药物是UC发病的危险因素(P<0.05)，幼年期经常进食未清洗果蔬和日常生活中经常进食粗粮为UC发病的保护因素(P<0.05)。结论：幼年期过于卫生的生活环境可能增加日后UC发病风险。少食油炸食物、适当进食粗粮、合理使用NSAIDs和抗菌药物可能有利于UC的预防。

关键词结肠炎，溃疡性；危险因素；卫生假说；环境因素；病例对照研究

Case-Control Studies

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病，与克罗恩病(Crohn’s disease, CD)同属炎症性肠病(inflamma-tory bowel disease, IBD)范畴。既往我国UC发病率相对较低，近20年来，随着工业化和城市化的进程，UC发病率呈逐年上升趋势，因此其预防工作显得尤为重要。UC的病因和发病机制迄今尚未完全明确，近年研究发现包括幼年期卫生条件、饮食因素等在内的环境因素在UC发病中起一定作用，因此西方国家IBD相关流行病学调查除关注饮食、精神、既往史等因素外，对患者的幼年期卫生条件亦有涉及，而我国关于UC患者幼年期卫生条件的调查研究不多见。本研究对UC患者的幼年期卫生条件以及一些日常饮食和生活因素进行调查，旨在探讨可能与UC发病相关的因素。

对象与方法

一、研究对象

采用1∶1配比的病例对照研究。103例病例为2013年2月16日至2014年5月30日在安徽省立医院消化内科病房住院或门诊部就诊的确诊UC患者，诊断符合2012年中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组制订的IBD诊治共识中的相应标准[1]。103例对照者源自该院非UC就诊人群，无消化道疾病且同意参加问卷调查，性别、年龄(相差3岁以内)与病例以个体为单位相匹配。

二、调查内容

《溃疡性结肠炎患者问卷调查表》的设计参考国内外研究UC危险因素的相关文献，内容包括一般情况、幼年期卫生条件、母乳喂养、被动吸烟、发病前日常饮食、既往史、家族史等。

1. 一般情况：①姓名、性别、年龄、民族、婚姻、工作；②学历；③病程。

4. 既往史和家族史：①是否患过以下疾病：哮喘、某种物质过敏、皮肤病、1型糖尿病、2型糖尿病、多发性硬化、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、慢性肝炎、结核；②幼时是否服用过驱虫药；③是否服用避孕药；④是否使用性激素；⑤是否长期、频繁使用预防血栓/止痛/退烧药等；⑥是否做过阑尾切除术；⑦是否做过扁桃体切除术；⑧家人是否患消化道疾病；⑨家人是否患同样的疾病；⑩是否大量、长期、频繁使用抗菌药物。

三、资料收集

由两名经培训的调查人员分别负责病例组和对照组问卷调查表的填写，并与被调查者积极保持联系，如有漏填或因不理解而错填，及时给予纠正。通过当面填写、邮件、信件方式共向UC患者发放135份《溃疡性结肠炎患者问卷调查表》，回收103份，回收率为76.3%。对照人群共发放750份问卷调查表，回收508份，选取其中符合标准的103份作为对照组。

四、统计学分析

统一审核问卷调查表，将各调查因素编码、赋值后录入数据，应用SPSS 19.0统计软件进行分析。单因素分析中，计量资料的比较采用t检验；计数资料分为无序分类和有序分类两种，分别采用χ2检验和Wilcoxon秩和检验。对单因素分析显示有统计学意义(P<0.05)的变量进一步行多因素条件Logistic回归分析，P<0.05为变量有统计学意义，记录OR值及其95% CI。条件Logistic回归分析借用Cox比例风险模块进行。

变量赋值：病例组=1，对照组=2；性别：男=1，女=2；婚姻：未婚=0，已婚=1；学历：文盲=0，小学=1，初中=2，高中/中专=3，大专/本科=4，研究生及以上=5；居住地：农村=1， 城市=2；人均住房面积：<20 m2=1，20~40 m2=2，>40 m2=3；兄弟姐妹数目/本人排行：1=1，2=2，3=3，>3=4；饭前洗手：从不=0，偶尔=1，基本每次=2；母乳喂养：≤3月=1，>3月=2，不详=3；粗粮：不怎么吃=1，3~4次/周=2，几乎每天=3；每天蔬菜：<100 g=1，约250 g=2，>500 g=3；每周水果：≤2次=1，3~6次=2，≥7次=3；牛奶：基本不=0，3~4次/周=1，几乎每天=2；食用油：动物油为主=1，植物油为主=2，混合油=3；鱼类和鱼制品：从不=0，不怎么吃=1，平均每周均食用=2；饮食习惯：偏淡=0，一般=1，偏咸=2；吸烟/饮酒/饮茶：从不=0，偶尔=1，经常=2，已戒=3。分类为是/否的选项：否=0，是=1；分类为无或从不/偶尔/经常的选项：无或从不=0，偶尔=1，经常=2。

结果

一、一般资料

病例组男62例，女41例，年龄18~75岁，平均(44.17±12.49)岁，病程1月~30年，平均(53.34±73.14)月；对照组与病例组性别、年龄1∶1匹配，平均年龄(44.42±12.54)岁，组间差异无统计学意义(P=0.885)。

二、单因素分析

单因素分析显示，在幼年期卫生条件相关变量中，兄弟姐妹数目、接触猫狗等动物、饮用生水和进食未清洗果蔬在病例组与对照组间差异有统计学意义(P<0.05)；在发病前日常饮食、生活、既往史相关变量中，进食粗粮、甜食、油炸食物、饮食习惯以及使用非甾体消炎药(NSAIDs)和抗菌药物在两组间差异有统计学意义(P<0.05)；其余纳入分析的变量均无统计学意义(表1)。

表1　UC发病可能相关因素的单因素分析

续表1

变量病例组(n=103)对照组(n=103)统计量P值每天蔬菜(<100g/约250g/>500g)38/60/531/58/14Z=-1.6890.091每周水果(≤2次/3~6次/≥7次)77/20/672/25/6Z=-0.7250.468甜食(从不/偶尔/经常)1/76/266/80/17Z=-2.0410.041肥肉(否/是)66/3769/34χ2=0.1930.660牛奶(基本不/3~4次/周/几乎每天)84/10/990/10/3Z=-1.2590.208食用油(动物油为主/植物油为主/混合油)11/68/243/77/23Z=-0.7900.430鱼类和鱼制品(从不/不怎么吃/平均每周均食用)8/55/409/50/44Z=-0.4140.679油炸食物(从不/偶尔/经常)5/70/2815/79/9Z=-3.8930.000辛辣食物(从不/偶尔/经常)9/50/447/53/43Z=-0.0310.975饮食习惯(偏淡/一般/偏咸)14/51/3813/76/14Z=-2.8000.005吸烟(从不/偶尔/经常/已戒)59/15/17/1261/12/25/5Z=-0.4190.675饮酒(从不/偶尔/经常/已戒)42/29/29/342/33/26/2Z=-0.3280.743饮茶(从不/偶尔/经常/已戒)24/40/39/017/48/38/0Z=-0.4650.642幼时服用驱虫药(否/是)55/4846/57χ2=1.5730.210服用避孕药(否/是)98/592/11χ2=2.4390.118使用性激素(否/是)97/6100/3χ2=0.4650.495经常使用NSAIDs(否/是)83/2093/10χ2=3.9020.048阑尾切除史(否/是)101/296/7χ2=1.8590.173扁桃体切除史(否/是)103/0101/2χ2=0.5050.477经常使用抗菌药物(否/是)75/2894/9χ2=11.8930.001

注：既往病史、家族史变量以及部分个人信息因信息采集不完整而未纳入单因素分析

*学历：文盲/小学/初中/高中或中专/大专或本科/研究生及以上

三、多因素分析

对单因素分析显示有统计学意义的10个变量进一步行多因素条件Logistic回归分析，结果显示日常生活中经常食用油炸食物、经常使用NSAIDs和抗菌药物是UC发病的危险因素，幼年期经常进食未清洗果蔬和日常生活中经常进食粗粮为UC发病的保护因素(表2)。

讨论

本病例对照研究通过单因素和多因素分析筛选出5个与UC发病有关的因素，包括幼年期经常进食未清洗果蔬、日常生活中经常进食粗粮、油炸食物以及经常使用NSAIDs和抗菌药物。 以下将结合上述研究发现，阐述幼年期卫生条件、食物和药物与UC发病的关系。

表2　UC发病可能相关因素的多因素分析(条件Logistic回归)

一、UC与幼年期卫生条件

“卫生假说”(hygiene hypothesis)的首次提出是在20世纪80年代，最初是为了解释过敏性疾病发病率升高的原因，主要观点为幼年期卫生条件的改善减少了人群与微生物的接触，以至日后易患过敏性疾病[2]。此后，该假说与IBD之间的关系由Rook等进一步解释为“旧识假说”(“old friend” hypothe-sis)，含义为幼年期卫生条件的改善减少了人群暴露于寄生虫、分枝杆菌、乳酸杆菌等无害微生物的机会，导致调节性T细胞(Treg细胞)和调节性抗原呈递细胞(APCreg)发育缺陷，从而促进过敏性和自身免疫性疾病发生[3]。目前用于评价幼年期卫生条件的指标包括：父母学历和职业性质、兄弟姐妹数目、出生次序、居住地、农场生活史、接触动物、共用卧室、饮用生水、进食生食、洗浴室、寄生虫感染等。根据“卫生假说”理论推论，父母学历或教育程度低、兄弟姐妹多、出生次序靠前、居住于农村、经常接触家畜或宠物、与家人同睡一床、饮用生水、进食生食或未清洗果蔬、无单独洗浴室、寄生虫感染史等是UC的保护因素。

国外一些关于环境和幼年期卫生条件与IBD发病风险关系的研究[3-6]证实，幼年期居住于城市、兄弟姐妹少、出生次序靠后、父母学历和社会经济地位高等为UC的危险因素，而幼年期寄生虫感染史、进食生肉、共用卧室等是UC的保护因素。本研究发现幼年期经常进食未清洗果蔬是UC的保护因素，该调查因素系结合我国国情所设置，可反映幼年期微生物暴露情况，目前国外研究使用的调查表未见对此因素的调查。寄生虫感染史为UC的保护因素，已为一些个案报道以及动物和人体研究所证实，感染寄生虫可通过调节先天和获得性免疫，抑制动物模型和UC患者的肠道炎症[7]。

二、UC与饮食

丹麦一项评价环境因素与IBD关系的病例对照研究[8]显示，低纤维素摄入是UC的危险因素，每日膳食纤维(水果、蔬菜、全麦面包、玉米片、麦片等)摄入量高则是UC的保护因素。国内陈明等[9]、李亚红等[10]开展的病例对照研究发现食用油炸食物是UC的危险因素。本研究发现日常生活中经常进食粗粮和油炸食物分别为UC的保护因素和危险因素，与上述研究结果相符。

粗粮和蔬菜、水果在传统观念中是纤维素的象征。纤维素进入肠道后，被肠道内微生物分解为丁酸盐等短链脂肪酸，后者能为结肠细胞提供能量，促进水电解质吸收和血液循环，同时通过抑制NF-κB活化而抑制肠道炎症[8]。然而源自蔬菜、水果和源自粗粮、谷类等食物的纤维素类型并不相同，前者能在肠道内水解，称为可溶性纤维素，可转化成丁酸盐而发挥一系列保护作用；而后者为不溶性，在肠道内不被消化吸收，因此不能用与前者相同的理论来解释后者与UC的关系。其他研究[11]亦未发现长期食用粗粮、谷类与UC之间存在相关性，两者间的关系和可能的作用机制有待明确。

尽管源自蔬菜、水果的纤维素可能是UC的保护因素，但这并不意味着UC患者可过多进食这类食物，因为可溶性纤维素被肠道内微生物分解后会产生气体，引起腹胀症状。而源自粗粮、谷类的不溶性纤维素更是因不能被分解而在肠管收缩过程中与肠壁产生摩擦，此种摩擦对正常肠黏膜并不引起疼痛，但对已存在肠黏膜损伤者则会加重腹痛症状。UC患者本身就有腹胀和肠黏膜受损，进食高纤维素食物将加重腹胀和腹痛症状。因此对于UC，特别是处于疾病活动期的UC患者，应尽量避免进食高纤维素，尤其是含不溶性纤维素的食物。

不同种类的油炸食物所含成分不尽相同。在西式快餐中，油炸食物以高脂肪成分为主，中式餐饮中的油炸食物则以淀粉为主，因此油炸食物与UC的关系同样不能用同一种原理加以解释。经常食用西式快餐可致脂肪摄入增加，摄入过多的脂肪可影响胆固醇代谢，导致高胆固醇血症，使血液处于高凝状态，引起血管痉挛、血管张力增加，从而影响肠黏膜血供，造成或加重肠黏膜损伤[12]。而中式餐饮中的淀粉类食物在高温(>120 ℃)烹调下易产生具有毒性的丙烯酰胺，有研究发现丙稀酰胺可通过损伤DNA诱发结肠癌[10]。

三、UC与药物

Shaw等[13]的巢式病例对照研究发现UC患者在诊断前2~5年多有≥3次的抗菌药物应用史，用药次数越多，发病风险越大。另有研究[14-15]发现经常使用NSAIDs可增加UC发病风险，并与UC疾病活动度相关。本研究结果与上述发现一致，即经常使用NSAIDs和抗菌药物是UC的危险因素。

越来越多的证据表明，肠道内微生物、肠上皮与肠黏膜免疫系统之间是相互作用、相互影响的，肠道内多样化的微生物在维持正常上皮屏障功能和黏膜免疫系统的敏感性方面起关键作用，对肠黏膜内环境稳态和成熟亦至关重要[12,16-17]。大量使用抗菌药物可导致肠道菌群失调，菌群失调一方面使细菌及其产物通过APC激活T细胞，T细胞进而通过产生具有不同激活效应的细胞因子激发不同特征的免疫病理损伤[12]；另一方面可导致细菌侵袭黏膜，破坏肠上皮屏障，使肠黏膜通透性增加[9]。

NSAIDs引起或加重UC的机制可能为[18]：①干扰NF-κB信号途径，抑制环氧合酶-2(COX-2)和黏蛋白产生，改变肠道促炎信号；②通过抑制COX使前列腺素(PG)生成减少，以致不能维持正常肠上皮屏障功能。

四、结语

综上所述，本研究发现日常生活中经常食用油炸食物、经常使用NSAIDs和抗菌药物是UC发病的危险因素，幼年期经常进食未清洗果蔬和日常生活中经常进食粗粮是UC发病的保护因素。这些UC发病相关因素的发现有助于UC临床治疗和预防保健工作的实施，如少食油炸食物、适当进食粗粮、合理使用NSAIDs和抗菌药物可能有利于UC的预防；同时明确了幼年期过于卫生的生活环境可能增加日后UC发病风险，此点应引起父母的重视。

参考文献

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(2014-08-27收稿；2014-10-17修回)

Study on Hygiene Hypothesis and Other Related Factors of Ulcerative ColitisYUANSha,WANGQiaomin,SONGJizhong,WUZhengxiang,XIELi,LÜChaolan,WANGChao.DepartmentofGastroenterology,AnhuiProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei(230000)

Correspondence to: WANG Qiaomin, Email: wqmin928@163.com

Background: The incidence of ulcerative colitis (UC) is increasing over the past two decades in China. Environmental factors, such as childhood hygiene and dietary factors were found to be implicated in the etiology of UC in recent studies. Aims: To investigate the possible pathogenic factors of UC. Methods: A hospital-based case-control study matched 1∶1 on gender and age was carried out in Anhui Provincial Hospital. A total of 103 UC cases and 103 control subjects were recruited to fulfill a questionnaire survey. Information on childhood hygiene, breastfeeding, passive smoking, daily diet prior to UC, past medical history and other related factors were collected. Univariate and multivariate analysis were performed to screen the factors related with UC. Results: In univariate analysis, number of siblings in the family, childhood life including contacting animals, drinking raw water, and consumption of unwashed fruits/vegetables, daily dietary factors including consumption of whole grains, sweets and fried food, eating habits, and use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and antibiotics were significantly different between UC group and control group (P<0.05). Multivariate conditional Logistic regression analysis revealed that frequent consumption of fried food in daily life and frequent use of NSAIDs and antibiotics were risk factors for UC (P<0.05), whereas frequent consumption of unwashed fruits/vegetables in childhood and frequent consumption of whole grains in daily life were protective factors for UC (P<0.05). Conclusions: Highly hygienic living conditions in childhood may increase the risk of UC. Fewer fried food, suitable whole grains and fair use of NSAIDs and antibiotics might protect against the occurrence of UC.

Key wordsColitis, Ulcerative;Risk Factors;Hygiene Hypothesis;Environmental Factors;

通信作者#本文，Email: wqmin928@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.02.002