肝性脑病的诊断和治疗

丁　凯　胡平方　谢渭芬

第二军医大学附属长征医院消化内科(200003)

肝性脑病的诊断和治疗

丁凯胡平方谢渭芬*

第二军医大学附属长征医院消化内科(200003)

肝性脑病(HE)系由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致，以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。近二三十年来，HE的诊治取得较大进展，2013年中华医学会消化病学分会与中华医学会肝病学分会联合发布了“中国肝性脑病诊治共识意见”[1]，以规范我国HE的预防、诊断和治疗。2014年8月美国肝病研究学会(AASLD)与欧洲肝脏研究学会(EASL)联合发布了“2014慢性肝病肝性脑病实践指南”[2]，对HE的诊治提出一些新的观点。

一、HE的分类和分级

HE的研究已有较长历史，但其分类和分级一度比较混乱。1998年维也纳第11届世界胃肠病大会上成立工作小组对HE进行讨论总结，2002年该小组发表了“肝性脑病的定义、命名、诊断及定量分析”[3]，将HE分为A、B、C三型：A型为急性肝功能衰竭相关HE；B型为门静脉-体循环分流相关HE，无肝细胞损伤相关肝病；C型为肝硬化相关HE，伴门静脉高压或门静脉-体循环分流。C型临床最常见，可进一步分为发作型、持续型和轻微型HE三种亚类；发作型HE又可分为伴诱因性、自发性和复发性三种亚型；持续型也可分为轻型、重型和治疗依赖型三种亚型。2013年“中国肝性脑病诊治共识意见”推荐采用该分类方法。

“2014慢性肝病肝性脑病实践指南”除根据基础疾病将HE分为以上A、B、C三型外，还根据病程分为发作型、复发型和持续型HE三种亚型。复发型HE系指两次发作间隔不超过6个月；持续型HE系指行为改变持续存在，并间发显性HE；根据有无诱因分为自发性和诱发性HE(表1)[2]。

HE的临床表现轻重不等，轻者仅有无法觉察的精神神经异常，重者可能出现昏迷，但症状均完全可逆。目前较多采用West-Haven分级标准，分为0~4级：0级即轻微型HE，是指无明显HE临床表现，但通过精细的神经心理或神经生理学检查可发现患者存在认知功能障碍(表2)[4]。

由于1级HE临床征象常难以觉察，2011年国际肝性脑病和氨代谢协会(ISHEN)发布SONIC分级标准，将轻微型(0级)和1级HE合称为隐匿性HE，其定义为有神经心理学和(或)神经生理学异常，但无定向障碍、无扑翼样震颤的肝硬化患者。2~4级临床症状较易辨认，统称为显性HE[5]。近年来国外文献已逐步采用SONIC分级标准(表1)[2]。因此，一个完整的HE诊断应包括类型、分级、病程和诱因，如HE，C型，3级，复发型，诱因(如自发性细菌性腹膜炎)。

表1　HE的分类和分级

MHE：轻微型HE；CHE：隐匿性HE；OHE：显性HE

二、HE的诊断

显性HE患者具有明显的神经精神症状和行为异常等临床表现，其诊断主要依据患者基础疾病，发现其神经学症状，包括精神状态异常(如欣快、谵妄等)和神经运动功能异常(如扑翼样震颤、肌紧张、腱反射亢进等)，查找可能存在的诱因。此外还需与其他引起类似神经精神异常的疾病相鉴别，如精神病、颅脑病变、中毒性脑病以及代谢性脑病等。

隐匿性HE的诊断较为困难。有报道指出，慢性肝病患者中轻微型HE的发生率可达50%[6]，且一旦被诊断为轻微型HE，50%以上的患者在30个月内会发展为显性HE[7]。同时，轻微型/隐匿性HE会影响患者生活质量、工作能力、安全驾驶能力等。及早诊断轻微型/隐匿性HE是HE诊治的重点和难点之一。理想状况下，每例肝硬化患者均应筛查是否有轻微型/隐匿性HE，但现有筛查方法准确性欠佳，且会产生巨额花费。因此，司机、高空作业人员等存在潜在危险的从业者，生活质量受到影响以及亲友发现其工作能力降低的患者应进行筛查，其余多数肝硬化患者可不必常规筛查轻微型/隐匿性HE。目前常用于辅助轻微型/隐匿性HE诊断的检查主要包括以下几种方法。

1. 神经心理学测试：由于轻微型/隐匿性HE主要引起认知功能和神经心理学问题，患者表现为注意力和处理速度异常，因而可采用神经心理学测试来诊断。此类测试用于轻微型/隐匿性HE的诊断得到较多认可，其结果容易计量，便于随访。该类测试方法较多，多项试验联合检测可提高准确性。

① HE心理学评分(PHES)：为传统的纸-笔试验，包括数字连接试验(NCT)A和B、数字符号试验(DST)、轨迹描绘试验(LTT)和系列打点试验(SDT)五个子项目。有报道其诊断敏感性和特异性可分别达96%和100%[8]。2002年“肝性脑病的定义、命名、诊断及定量分析”推荐使用PHES诊断轻微型HE。目前多数临床研究均采用该方法。但由于全部做完各项试验过程繁琐，耗时长，临床常规应用相对受限。因而，该报告推荐NCT-A、NCT-B、DST和模块设计试验(BDT)四项测试中应至少进行两项[3]。

② Stroop试验：近年来，随着智能设备的广泛使用，新的检测方法应运而生。最近，一种名为“EncephalApp_Stroop”的智能应用已在国外用于轻微型/隐匿性HE的初筛。该方法包含两种状态：“on”和“off”。在“on”状态下会接收到差异性刺激(红色或蓝色显示“绿”字)，而“off”状态下患者会接受一致性刺激(即绿色显示“绿”字)。在这两种状态下分别进行五轮测试，所用总时间和测试次数可作为衡量患者神经心理学能力的指标。Bajaj等[9]对该方法的检测效果进行研究，得出完成测试总时间的截断值为274.9 s，其敏感性和特异性分别为78%和90%，认为该检测方法可供临床医师筛查轻微型HE。但该方法受年龄和教育水平影响，红绿色盲患者使用受限，其可靠性仍需进一步验证。目前该测试程序可从www.encephalapp.com下载，值得临床试用，以验证在我国诊断肝硬化轻微型/隐匿性HE患者的应用价值。

表2　HE West-Haven分级标准

③ 控制抑制试验(ICT)：不同于传统的纸-笔测试，其是一种需要计算机辅助的神经心理学测试，用于测试患者注意力和反应抑制。Bajaj等[10]最早利用ICT诊断轻微型HE，认为其有较好的敏感性和特异性，预测显性HE发生的效能与标准心理测试类似，且重复测试可靠性较高。该团队进一步纳入了更大样本量的研究[11]，并对比标准心理测试的时间和花费，结果表明ICT是较为灵敏、可靠的诊断轻微型HE的方法，整体花费也较标准心理测试低。但也有研究对ICT持不同看法，认为现有的ICT不能用于诊断轻微型HE，需进一步改进后才有较高的可靠性[12]。此外，ICT也受年龄、教育程度等因素影响。

④ 连续反应时间(CRT)：是一种检验患者反应能力的测试方法。早在上世纪80年代初国外就已将该方法用于诊断HE，我国学者后续也进行了研究。该方法可鉴别器质性和代谢性脑损害，是一种可用于常规筛查、分级和监测HE的便捷方法，不受年龄和性别影响，有较好的应用前景，但也需要相应的软件、硬件辅助[13]。

⑤ 扫描(SCAN)测试：也是一种需计算机辅助的神经心理学测试，其基于Sternberg词形变化表，用于检测患者反应速度和准确度。有研究[14]认为该方法可了解肝硬化患者神经心理学状态，对评价预后也有一定参考价值。

2. 神经生理学测试：HE会导致患者神经传导速度、大脑对刺激的感受能力、大脑皮质放电等异常，因而可采用神经生理学方法进行检测。该类检查与神经心理学检测相比，结果客观、不受年龄和教育影响、患者不需要训练，但其诊断敏感性不及神经心理学测试，还需要复杂仪器和专业人员等。常见的神经生理学测试有如下几种。

①临界闪烁频率(CFF)：是一种机器辅助检测方式，操作较为简便，但需要特定的设备。其原理是：当光刺激停止后，视觉残留现象观察到系列闪光，当闪光增加到某一频率时，闪光被看成连续固定的光，称为CFF。标化后闪烁频率>39 Hz为正常范围，<39 Hz认定为异常。该方法诊断功能已得到较多试验证实。Torlot等[15]对CFF诊断轻微型HE的准确率进行Meta分析，共纳入9项试验、622例患者，结果表明CFF诊断轻微型HE的敏感性为61%，特异性为79%。该检测方法不受教育和年龄的影响，易于操作和结果分析，可作为心理测试的辅助手段。此外，也有研究认为CFF可预测经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)术后发生HE的概率，其预测价值优于PHES，可用于TIPS术前评估，从而降低术后HE的发生率[16]。但近期发表的一项研究[17]结果则提出质疑：认为CFF、CFF与PHES联用诊断轻微型HE，结果并不完全可靠。

②脑电图(EEG)：可用于反映患者大脑皮质功能，结果客观，不受学习效应影响。但低钠血症、药物等多种病因均可引起EEG的改变，特异性较差。此外，EEG仅在较重的HE患者中才会出现特征的三相波，不能作为HE早期诊断的方法。

③诱发电位：是中枢神经系统感受外在或内在刺激过程中产生的同步放电反应。常用的检查主要包括视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位、躯体感觉诱发电位和事件相关电位。视觉诱发电位、听觉诱发电位的敏感性和特异性较差，躯体感觉诱发电位与心理学测试一致性欠佳，均不适用于诊断轻微型HE。事件相关电位又称认知诱发电位，包括P300听觉诱发电位和P300视觉诱发电位。有学者认为，P300视觉诱发电位结果可重复性较差，P300听觉诱发电位的诊断效能优于P300视觉诱发电位[18]，但仍需更多证据支持。总体而言，诱发电位检查结果较客观，但其敏感性和特异性均较差，且需特定设备，早期诊断价值有限，临床实践中应用较少，目前各指南不推荐用于轻微型/隐匿性HE的检测。

以上神经心理学和神经生理学检查虽种类繁多，但由于轻微型/隐匿性HE临床表现不一，目前尚缺乏公认的标准检测方法，联合使用可提高诊断准确率。“肝性脑病的定义、命名、诊断及定量分析”推荐使用PHES诊断轻微型HE，但因其操作繁琐，也建议应至少检测NCT-A、NCT-B、DST和BDT四项测试中两项[3]。国内有研究以NCT-A和DST两项阳性诊断轻微型HE。“2014慢性肝性脑病实践指南”建议：多中心研究中，诊断轻微型/隐匿性HE需要应用至少两种目前认为较为可靠的测试方法，其中PHES为必选，计算机辅助测试(CRT、ICT、SCAN测试或Stroop试验)和神经生理学测试(CFF、EEG)六项中应至少选择其中一项。至于常规临床工作或单中心研究，研究者可选择自己熟悉的方法，并提供规范的数据[2]。该指南明确指出多中心临床研究应采用的诊断标准，但PHES本身就包含五种测试，总体操作仍较为困难。但若开展高质量的临床研究，则应尽量遵循指南意见。

3．影像学检查：CT和MRI为一种常用的影像学检查，对HE的诊断和分级无显著作用。但肝硬化患者发生颅内出血风险较正常人增加4~5倍，CT和MRI则是发现早期颅内出血的敏感方法，因而对鉴别诊断具有重要价值[19]。腹部CT和MRI检查也有助于肝硬化和门-体分流的诊断。

MRI不仅可反映中枢神经系统解剖学异常，还可反映功能代谢异常。功能性MRI成像新技术有可能有助于轻微型/隐匿性HE的诊断。但迄今功能性MRI诊断HE仍处于研究阶段，尚无确定标准。MRI检查时间相对较长，费用也较为昂贵，一定程度上限制了临床应用。但MRI功能强大，新的功能成像技术也在不断发展，具有较大发展潜力。

4. 实验室指标：曾有研究认为动脉血氨可反映HE的程度，但目前学界普遍认为，血氨水平与HE严重程度无确切关系，对HE诊断、分级和预后无明显价值。值得注意的是，如患者血氨正常，则HE的诊断应慎重[2]。

研究人员不断致力于寻找新的实验室检查标记物。Montoliu等[20]发现，3-硝基酪氨酸可用于检测轻微型HE，但该项研究纳入的均为酒精性肝硬化患者，对其他病因引起的肝硬化是否有同样的作用仍待考量。也有学者认为炎症反应参与HE的发生，白细胞介素(IL)-6和IL-18等炎症介质可作为检测HE的指标[21]。但炎症介质受多种因素影响，特异性较差，其可靠性尚待检验。

三、HE的治疗

治疗原则包括：寻找和去除诱因，适当营养支持，维持水电解质平衡，减少肠道有害物质生成和吸收，促进有毒物质代谢和清除。根据患者发病诱因、临床类型和疾病严重程度，采取个体化治疗方案。

1. 去除诱因：HE的诱因主要包括感染、消化道出血、大量利尿、电解质失衡、便秘、摄入过多蛋白质、使用镇静药物等。90%的患者仅仅去除诱因就可控制HE。因此，及早明确诱因对HE的治疗至关重要。

2．营养支持：由于蛋白摄入过多可能诱发HE，故传统观点认为，HE患者应限制蛋白摄入量。近年来研究认为，约75%的HE患者存在中重度营养不良，其蛋白需求较健康人更多。营养不良和肌肉萎缩是HE的易感因素，过长时间限制蛋白摄入会导致营养不良，不利于预后。有证据显示，HE患者可耐受正常蛋白饮食并从中获益[22]。因而予患者合理的营养支持，是治疗HE的重要组成部分。需要注意的是，显性HE患者早期仍需适当限制蛋白摄入。

过去指南推荐HE患者能量和蛋白摄入量因病情严重程度不同而不同。但2011年ISHEN共识和2014年ASSLD和EASL指南均推荐肝硬化患者每日能量摄入为35~40 kcal(1 cal=4.184 J)/kg，每日蛋白质摄入量为1.2~1.5 g/kg，以便维持氮平衡[2,23]。肝硬化患者鼓励少食多餐，避免日间3~6 h 不进食，并建议吃夜宵，夜宵中应至少含有50 g碳水化合物。吃夜宵可增加合成代谢，提高健康相关生活质量，但其长期益处仍需进一步评估[24]。患者对不同来源蛋白质耐受性不同，氮源的摄入需考虑蛋白质的种类。植物蛋白含较多膳食纤维，有利于肠道微生态平衡、能降低肠道内pH值、促进粪便中氨排出，且富含鸟氨酸和精氨酸，促进尿素循环代谢氨[25]。故目前多推荐摄入植物蛋白。

体内微量元素异常对肝硬化患者也存在不利影响。锌是氨基甲酰转移酶和谷氨酰胺合成酶的组成部分，这两种酶均参与体内氨代谢，故锌缺乏不利于血氨代谢。口服补锌可降低血氨水平，减轻HE程度，改善其健康相关生活质量[26]。

3. 药物治疗

①非吸收性双糖：乳果糖和拉克替醇均为非吸收性双糖。乳果糖是目前预防和治疗HE最主要的药物之一。自1966年初次报道可用于治疗HE以来，已有近50年的历史。乳果糖可酸化肠道；抑制产氨细菌生长、增加细菌对氨的利用，减少肠道内氨的产生和吸收；促进肠内容物排泄，利于氨和其他含氮物质排出。乳果糖是美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗HE的一线用药，并被推荐作为治疗HE新药随机对照试验的标准对照药物。其常用剂量为每次口服15~30 mL，2~3次/d，以每天产生2~3次pH<6的软便为宜。在实际使用中较少检测粪便pH值，一般维持每日2~3次软便即可。无法口服时，可保留灌肠给药。乳果糖不良反应少，杂糖含量低，也可用于糖尿病或乳糖不耐受的患者，但肠梗阻时禁用。

拉克替醇对HE的疗效与乳果糖相当，其优点是甜度较低。推荐使用初始剂量为0.6 g/kg，分3次于就餐时服用，可根据大便情况调整用量，以每日2次软便为宜。但使用初期易出现胃肠胀气、痉挛等不良反应。

②利福昔明：肠道微生物在HE发病中扮演重要角色，口服抗菌药物可抑制肠道产氨细菌，有助于改善HE症状。以往使用新霉素、甲硝唑等较多，但不良作用和长期风险限制其应用。利福昔明是利福霉素的衍生物，在肠道几乎不吸收，可以强效、广谱地抑制肠道内微生物的生长。迄今为止已有多项研究比较了利福昔明与乳果糖、其他抗菌药物或安慰剂预防和治疗HE的疗效，结果表明利福昔明具有相当或更好的效果。对显性HE患者，联合应用利福昔明和乳果糖可获得较单用乳果糖更大的益处[27]。此外，利福昔明用于治疗轻微型HE也有良好的效果。多项临床试验表明利福昔明可提高轻微型HE患者意识功能、模拟驾驶的能力和健康相关生活质量[28]。

作为一种口服经肠道吸收很少的抗菌药物，利福昔明安全性较高，无严重不良反应，长期服用也不影响肠道正常菌群，不诱导肠道耐药菌产生。但有个案报道，利福昔明可导致中性粒细胞减少、中毒性表皮坏死松解症，停药以及对症治疗后可完全恢复[29-30]。若长期服用利福昔明仍需警惕不良反应的发生。目前国外各项研究中利福昔明治疗HE的剂量和疗程不尽相同，我国使用利福昔明较少，经验相对欠缺。2013年“中国肝性脑病诊治共识意见”推荐剂量为400 mg，每8 h口服一次[1]。

③肠道微生态制剂：主要包括益生元、益生菌和合生元，可调节肠道菌群。近年来肠道微生态制剂治疗肝硬化和HE的作用日益受到重视。有多项随机对照试验[31]表明，益生菌能有效预防肝硬化患者发生HE，但也有研究认为该类药物并无明显作用，其预防和治疗HE的作用尚存争议。

④支链氨基酸(BCAA)：包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，均为人体必需氨基酸，在骨骼肌中代谢。肝硬化患者血浆BCAA浓度降低，而芳香族氨基酸升高，这种氨基酸失衡可能在HE发病中起一定作用。Les等[32]认为饮食供应BCAA并不能减少HE复发，但可改善轻微型HE症状和患者营养状况。有研究[33]显示，口服BCAA可改善HE患者症状，但并不提高生存率。因而指南推荐将口服BCAA作为对传统治疗反应欠佳患者的替代或补充治疗[2]。

有研究认为静脉使用BCAA可纠正氨基酸代谢失衡，竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑，减少假性神经递质生成，有助于改善HE。但总体而言，这些研究质量较差，其价值有待于进一步证实[34]。目前临床静脉用氨基酸种类繁多。17氨基酸、18氨基酸等均为营养氨基酸，主要用于手术、创伤等所致氨基酸缺乏和低蛋白血症等。以BCAA为主的复方氨基酸注射液包括3氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)、6氨基酸(3种BCAA、精氨酸、门冬氨酸和谷氨酸)、15氨基酸等。由于3氨基酸和6氨基酸主要成分是BCAA，缺乏人体代谢所需的其他氨基酸，临床上多用于HE发作患者，不宜作为肝病患者营养氨基酸。15氨基酸可用于HE治疗，也可用于肝硬化、亚急性及慢性重症肝炎等肝功能不全患者，改善营养状况。

⑤其他药物：门冬氨酸-鸟氨酸(LOLA)可增加氨基甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进尿素循环降低血氨。该药物既可口服也可经静脉使用。有研究[35]认为，与安慰剂组相比，静脉用LOLA对显性和隐匿性HE均有明显疗效。TIPS术后使用LOLA注射液可有效降低静脉血氨，改善患者神经精神症状。口服LOLA则无明显疗效。2014年AASLD和EASL指南推荐LOLA注射液作为对传统疗法反应不佳的患者的替代或补充治疗[2]。

谷氨酸盐可降低血氨，但不能透过血脑屏障，对脑内氨增多并无明显效果，且使用过多可导致碱中毒，增加HE风险，目前不推荐使用。精氨酸参与尿素循环，并可促进尿素合成降低血氨。精氨酸盐呈酸性，可酸化血液、减少氨对中枢的毒性作用，主要用于伴有代谢性碱中毒的HE患者。

在乳果糖出现之前，泻剂曾被用于治疗HE。聚乙二醇3350-电解质溶液(PEG)是常用的一种泻剂。有研究[36]比较乳果糖与PEG治疗显性HE的疗效，结果发现，PEG治疗者症状改善更快，住院时间更短，疗效可能优于乳果糖。苯丁酸甘油(GPB)是一种可用于治疗尿素循环异常等疾病的新药，可促进含氮废物排出，从而降低血氨。有研究[37]表明GPB可显著降低HE患者血氨，预防HE发生，且不良反应少。乙酰-L-肉碱(ALC)具有保护神经作用，并能增加线粒体代谢，降低血氨。有研究[38]显示，口服ALC可改善显性HE患者精神和身体的疲乏状态，并使患者运动能力增加，提高其生活质量。但这些药物预防和治疗HE的价值仍需更多证据支持。

四、总结和展望

HE是一种由多种因素引起的神经精神异常，肝硬化患者一旦发生HE即提示预后较差，显著影响患者生活质量甚至危及生命，及早诊断和治疗具有重要意义。由于显性HE临床表现较为明显，诊断相对较易，但应注意与其他神经精神异常的疾病相鉴别。目前临床主要难点之一是轻微型/隐匿性HE的诊断，尚缺乏公认的检测方法，应采用多种方法联合检测，以提高诊断准确率。近年来HE治疗方面取得一定进展。营养支持受到更多重视，合理补充能量、蛋白质、微量元素等均可使患者获益。乳果糖仍是经典一线药物，利福昔明作为一种肠道不吸收的抗菌药物，在治疗和预防HE方面均有较好疗效，也已被列为一线用药。在临床实践中，临床医师应根据患者病情，采取个体化治疗方案，在营养治疗基础上，合理选择2~3种治疗药物。

迄今为止HE研究大多来自国外，许多诊断轻微型/隐匿性HE的方法在我国尚未得到广泛应用。因此有必要结合我国国情，积极开展相关临床研究，探讨适合我国患者的诊断和治疗方案，以改善患者预后，提高我国HE的诊疗水平。

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(2014-12-29收稿)

·论著·

·临床实践·

摘要肝性脑病是失代偿期肝硬化最常见的并发症之一，可引起不同程度的神经精神异常。肝性脑病发病机制尚未完全明确，其诊治仍是临床的难点。本文叙述肝性脑病的分级、分类、诊断、治疗，以进一步提高对该病的认识，规范临床诊治。

关键词肝性脑病；早期诊断；治疗；共识；乳果糖；利福昔明

Diagnosis and Treatment for Hepatic EncephalopathyDINGKai,HUPingfang,XIEWeifen.DepartmentofGastroenterology,ChangzhengHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai(200003)

Correspondence to: XIE Weifen, Email: weifenxie@medmail.com.cn

AbstractHepatic encephalopathy (HE) is one of the most common complications of decompensated liver cirrhosis and causes a wide spectrum of neurological or psychological impairment ranging from minimal alterations to coma. The pathophysiology of HE is still controversial and the diagnosis and treatment remains to be a challenge in clinical practice. The purpose of this article is to make a brief summary of latest consensus on the grade, classification, diagnosis and treatment of HE, so as to improve the recognition of HE and formulate the strategy for the diagnosis and treatment of HE.

Key wordsHepatic Encephalopathy;Early Diagnosis;Therapy;Consensus;Lactulose;Rifaximin

通信作者*本文，Email: weifenxie@medmail.com.cn

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.02.001