儿童咳嗽变异性哮喘气道炎症研究

李红燕，隆红艳

(1.南京中医药大学，南京210029;2.南京市中医院，南京210001)

咳嗽变异性哮喘(CVA)又称过敏性咳嗽、隐匿型哮喘。目前主要被认为是支气管哮喘(CA)的一个亚型［1］，是以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型哮喘。平均约30%的咳嗽变异性哮喘患者在几年内会发展成为支气管哮喘，可以说咳嗽变异性哮喘被认为是支气管哮喘的前状态［2］。研究［3］表明，两者发病基础相同，其病理生理改变都是以持续气道慢性炎症与气道高反应性为特点，气道病理改变均表现为炎症。笔者就有关炎症细胞及炎性介质在咳嗽变异性哮喘气道炎症机制中的作用作一综述如下。

1 炎症细胞与气道炎症

咳嗽变异性哮喘是一种由多种炎性细胞和炎性介质共同参与的气道慢性炎症性疾病。炎性细胞主要包括T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞等，而其关键的效应细胞是淋巴细胞和EOS［4］。

1.1 T淋巴细胞 淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞在使动和调节肺部炎症中起主导作用，而B淋巴细胞合成IgE的过程亦受T淋巴细胞控制。根据细胞表面分化抗原分子的不同，成熟T细胞可分为CD4+T(Th)和CD8+T(Ts)2种T细胞亚群。CD4+T细胞在哮喘的形成和发病过程中发挥重要的作用。初始CD4+T(Th0)激活以后，可以分化为Th1(Thelper cell type 1)、Th2(Thelper cell type 2)和Treg(调节性T细胞，regulatory Tcells)。Th1细胞以分泌 γ干扰素(IFN-γ)为主;Th2细胞以分泌IL-4、IL-13为主;Treg细胞根据表型、分泌的细胞因子以及调节机制的不同，可以分为 CD4+CD25+Treg细胞、Th1细胞、Th3细胞等，其中最重要的是CD4+CD25+Treg细胞［5］。Th2细胞介导体液免疫应答，辅助B淋巴细胞合成IgE，上调IL-4和IL-13，加重哮喘炎症反应;Th1细胞介导细胞免疫应答，通过促进分泌IL-12、IFN-γ等细胞因子，逆转气道炎症。FIORENTINO D F等［6］研究发现，Th1/Th2平衡失调是支气管哮喘重要的发病机制，Th1及Th2细胞分泌的细胞因子能抑制对方细胞的增殖和分化，导致哮喘患者以IL-4为代表的Th2类细胞因子表达和释放增强状态。另外，Treg中的CD4+CD25+Treg细胞可抑制Th2细胞过度活化引起免疫反应［7］。

1.2 嗜酸性粒细胞(EOS)EOS是引起气道炎症、气道高反应性(AHR)和变态反应的关键细胞，在气道炎症中发挥重要作用。AKDIS C A等［8］发现EOS可反映气道炎症变化，其在痰中的数量与哮喘的严重程度和BHR相关。外周血EOS水平与儿童哮喘严重程度亦呈线性相关［9］。EOS可以与IgE结合释放大量炎性介质。其中，EOS释放的炎性因子中，颗粒蛋白嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)有极强的毒性，可引起上皮细胞的损伤及脱落，使黏膜的通透性增加，诱导炎性细胞释放组胺，产生AHR，反应EOS的活化程度，被认为是EOS的特异性标志物［10］。

1.3 其他细胞 肥大细胞(MC)是气道炎症反应的使动细胞，其释放的组胺(His)、白三稀(LTs)等炎性介质可引起速发相哮喘反应(IAR)，同时可进一步导致迟发相哮喘反应(LAR)。MC还可直接诱导局部IgE的产生，并借助于IgE交链产生许多IL-4，诱发局部的Th2反应，影响变态反应的发展。此外，由巨噬细胞释放的 IL-5可抑制 EOS凋亡，延长其存活期［11］;平滑肌细胞也与哮喘炎性细胞密切相关［12］。

2 炎性介质与气道炎症

2.1 白三烯 白三烯(LTs)与多种炎症性疾病和变态反应性疾病密切相关［13］。LTs包括半胱氨酸白三烯(CysLTs)和白三烯 B4(LTB4)。CysLTs主要由EOS、肥大细胞、肺泡巨噬细胞等合成。LTB4主要由中性粒细胞产生。

2.1.1 CysLTs CysLTs 主要包括 LTC4，LTD4，LTE4。LTC4具有高度生物活性，可以促进成纤维细胞生成嗜酸细胞活化因子，促进炎症反应;其合成酶在EOS、单核巨噬细胞、肥大细胞、平滑肌细胞等中均有表达。而LTD4可直接催化EOS活性，通过上调IL-4诱导嗜酸性粒细胞趋化因子-3在上皮细胞的表达，诱导EOS参与支气管哮喘气道炎症。LTE4则可通过收缩内皮细胞，使细胞间隙增大，增加肺血管通透性致气道黏膜水肿。有研究表明，吸入LTE4 4 h后固有层中的 EOS明显增多［14］。研究［15］发现，LT与Th2细胞因子之间存在密切关系，IL-13和IL-4可上调单核细胞和巨噬细胞上CysLT1R mRNA水平，使CysLT1R表达增加，增强LTD4对这些细胞的作用。IL-4还可上调LTC4合成酶的表达。由此可见，CysLTs可以直接或间接导致EOS炎症。

2.1.2 LTB4 LTB4是目前发现活性最强大的中性粒细胞，亦是 EOS的化学趋化剂和细胞激活剂。ZSUZSANNA［16］认为，LTB4不仅能促进 EOS的生存，同时能减少其凋亡。LTB4能诱导活化巨噬细胞分化抗原-1(ICMA-l)，EOS在ICMA-1的介导下可以与激活的支气管内皮细胞黏附，导致气道EOS炎症的发生。LTB4还可诱导白细胞脱颗粒和产生超氧离子，直接造成组织损伤，同时也使其产生其他炎症因子。HANAZAWA T等［17］发现哮喘发作的严重程度与呼出气中CysLTs和LTB4水平呈正相关。

2.2 神经生长因子(NGF)神经生长因子(NGF)是调控神经源性炎症的关键细胞因子，可通过连接神经系统和免疫系统而发挥放大气道炎症的作用［18］。彭秋凤［19］发现，咳嗽变异性哮喘患者诱导痰上清液中NGF和IL-4的水平与诱导痰EOS相对计数百分比呈正相关，进一步证实了咳嗽变异性哮喘患者神经源性炎症与免疫炎症的密切关系。EOS不仅产生NGF，胞膜上也表达NGF受体。国外研究提示NGF亦可诱导神经细胞中速激肽的产生，上调速激肽受体的表达［20-21］。

2.3 白介素 在气道炎症中，白介素-4(IL-4)能激活B细胞使之产生IgE，激发分布于中、小支气管黏膜内的肥大细胞脱颗粒，释放多种炎症介质;而白介素-12(IL-12)是阻止Th2细胞产生和促进Th1细胞产生的必须因子，临床上对哮喘有肯定疗效的药物和疗法均可引起IL-12变化［22］。白介素-5(IL-5)可明显提高EOS的活性，由活化的Th2细胞分泌。IL-5在活化EOS的同时，EOS本身也能够产生细胞因子IL-5，反馈性地刺激更多的EOS增殖、分化，形成恶性循环，加重气道炎症。此外，白介素-10(IL-10)作用可与 IL-5相互拮抗，IL-10能抑制 IL-2、IL-1β、INF-γ和TNF-α等的合成，降低单核细胞的抗原提呈能力，阻断抗原特异性的单核-巨噬细胞因子［23］。

2.4 其他炎性介质 除上述几种炎性介质外，神经介质P物质(SP)、血管内皮生长因子(VEGF)等也越来越引发学者们的关注。SP是气道释放的一种速激肽，在气道炎症中被诱导表达，并且能够调节神经源性炎症。患者的SP含量与诱导痰EOS分类计数之间存在明显的正相关性，说明速激肽与气道炎症反应密切相关［24］。VEGF在典型哮喘及CVA患者中均起增加微血管通透性的作用。LEE Y C［25］用二异氮甲苯诱导小鼠哮喘模型发现，VEGF可引起气道炎症和高反应性，组织学检测示血管增生。

3 结语

现代医学研究认为，咳嗽变异性哮喘气道炎症机制复杂。气道炎症的启动和进一步发展受到炎性细胞与炎性介质直接或者间接作用的影响，而诸多因素相互间的作用机制有的仍未明确，如:激活的EOS与SP的关系、Th2与NGF的关系以及各种炎性细胞与炎性介质之间的关系等，仍需进一步深入研究。

［1］胡亚美，姜载芳，陆华，等.诸福棠实用儿科学［M］.北京:人民卫生出版社，2002:634-635.

［2］FUJIMURA M，NISHIZAWA Y，NISHITEUJI M，et al.Predictors for typical asthma onset from cough variant asthma［J］.J Asthma，2005，42(2):107-111.

［3］黄英，张儒谊，贺影忠，等.咳嗽变异性哮喘免疫实验检测与临床防治观察［J］.重庆医科大学学报，1998，23(4):398-400.

［4］陈京霞，刘江月，林松娟，等.咳嗽变异性哮喘患者外周血细胞计数及基质金属蛋白酶-9的变化分析［J］.中国实用医药，2008，3(24):31-32.

［5］SHI H Z，LI S，XIE Z F，et al.Regulatory CD4+CD25+T lymphocytes in peripheral blood from patients with atopic asthma［J］.Clin Immunol，2004，113(2):172-178.

［6］FIORENTINO D F，BOND M W，MOSMANN T R.Two types of mouse T helper cell.IV.Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Th1 clones［J］.JExp Med，1989，170(6):2081-2095.

［7］李红岩.芹菜素上调CD4+CD25+调节性T细胞并抑制哮喘小鼠气道炎症和气道重塑的研究［D］.南京:南京医科大学，2012.

［8］AKDIS C A，KUSSEBI F，PULENDRAN B，et al.Inhibition of T helper 2-type responses，IgE production and eosinophilia by synthetic lipopeptides［J］.Eur J Immunol，2003，33(10):2717-2726.

［9］AKDIS C A，BLASER K.Principles of specific immunotherapy of IgE-induced allergic reactions［J］.Therapeutische Umschau.Revue therapeutique，2001，58(5):274-277.

［10］王国忠，胡驰雄，丁美群，等.热喘平合剂治疗慢性阻塞性肺疾病痰热证82例观察［J］.浙江中医杂志，2002(7):318-319.

［11］汪受传.中医儿科学［M］.南京:东南大学出版社，1998:163.

［12］CHUNG K F，BARNES P J.Cytokines in asthma［J］.Thorax，1999，54(9):825-857.

［13］YAN C，LIAO K.The role of leukotrienes in the pathogenesis of atopic dermatitis and chronic urticaria［J］.J of Clinical Dermatology，2003，32(10):625-626.

［14］LAITINEN L A，LAITINEN A，HAAHTELA T，et al.Leukotriene E 4 and granulocytic infiltration into asthmatic airways［J］.The Lancet，1993，341(8851):989-990.

［15］纪经智，陈壮桂，陈岩峰，等.白三烯受体拮抗剂对呼吸道合胞病毒肺炎血清Th1/Th2细胞因子水平影响的研究［J］.中华实验和临床病毒学杂志，2007，21(2):132-134.

［16］CSOMA Z，KHARITONOV S A，BALINT B，et al.Increased leukotrienes in exhaled breath condensate in childhood asthma［J］.Am J Respir Crit Care Med，2002，166(10):1345-1349.

［17］HANAZAWA T，KHARITONOV S A，BARNES PJ.Increased nitrotyrosine in exhaled breath condensate of patients with asthma［J］.Am J Respir Crit Care Med，2000，162(4 Pt 1):1273-1276.

［18］OLGART H C，FROSSARD N.Nerve growth factor and asthma［J］.Pulmonary pharmacology ＆ therapeutics，2002，15(1):51-60.

［19］彭秋凤.咳嗽变异性哮喘患者诱导痰NGF和IL-4水平及气道炎症特征的探讨［D］.沈阳:中国医科大学，2010.

［20］HOYLE G W，GRAHAM R M，FINKELSTEIN J B，et al.Hyperinnervation of the airways in transgenic mice overexpressing nerve growth factor［J］.American journal of respiratory cell and molecular biology，1998，18(2):149-157.

［21］EL-HASHIM A Z，JAFFAL S M.Nerve growth factor enhances cough and airway obstruction via TrkA receptor-and TRPV1-dependent mechanisms［J］.Thorax，2009，64(9):791-797.

［22］WANG M Q，LUO Y H，CHEN X J，et al.The regulation on Th subgroup by Kechuanning decoction on asthma induced by RSV［J］.Chinese Journal of traditional Chinese Medicine，2007，22(7):481-483.

［23］叶建明，周志军，管建丽.变应性鼻炎患者脱敏治疗前后血清IL-8、IL-10含量的变化［J］.放射免疫学杂志，2010，23(1):97-98.

［24］仲昭双.非哮喘性嗜酸细胞性支气管炎和咳嗽变异性哮喘在慢性咳嗽的病因分布和气道炎症特征的探讨［D］.沈阳:中国医科大学，2009.

［25］LEE Y C，KWAK Y G，SONG C H.Contribution of vascular endothelial growth factor to airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine model of toluene diisocyanate-induced asthma［J］.J Immunol，2002，168(7):3595-3600.