CaMKⅡ在心血管疾病中作用的研究进展

王普，刘衍恭，郑明奇

CaMKⅡ在心血管疾病中作用的研究进展

王普，刘衍恭，郑明奇△

钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）具有多重作用，并在心血管事件中有着举足轻重的地位。特别是其可以作用于多种分子信号通路中的下游靶点，导致血管疾病、心力衰竭、心肌肥厚和心律失常发生发展。CaMKⅡ通过磷酸化L型钙通道、兰尼碱受体（RyR2）和受磷蛋白（PLN）等多种钙调蛋白能够影响心肌细胞钙平衡、增加钙渗漏，亦可影响钠通道及钾通道，调节晚钠电流及ATP敏感性钾电流IKATP。此外更可直接通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）及脱乙酰化酶（HDAC）影响心肌细胞转录调控。这些机制在心肌肥厚、心力衰竭、心律失常的发生发展中都有着重要作用。因此深入了解CaMKⅡ的结构与作用机制将有助于制定新的心血管疾病治疗策略。

钙-钙调素依赖性蛋白激酶2型；钠通道；兰尼碱受体钙释放通道；心力衰竭；心律失常，心性；综述

钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/Calmodulin-de⁃pendent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ）具有多重作用，并在心血管事件中有着举足轻重的地位。特别是其可以作用于多种分子信号通路中的下游靶点，如钙通道、钠通道、钾通道、兰尼碱受体等，进而导致血管疾病、心力衰竭（心衰）、心肌肥厚和心律失常的发生发展［1-2］。深入了解CaMKⅡ的结构与作用机制将有助于制定新的心血管疾病治疗策略。本文就CaMKⅡ结构、功能及在心血管疾病中的作用综述如下。

1 CaMKⅡ的分子结构及亚型

1.1CaMKⅡ的分子结构CaMKⅡ是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其催化磷酸化的核心是RXXS/T，R是精氨酸，X代表任意一种氨基酸，S是色氨酸，T是苏氨酸。CaMKⅡ是由一对六聚物环组成的全酶复合物，共12个单体，每个单体由3部分组成，即氨基端的催化区、中间的调控区和羟基端的链接区。催化区包含有三磷酸腺苷（ATP）结合袋，这种微环境仅需很低的能量就可以水解ATP变成二磷酸腺苷（ADP），同时将1个磷酸根转至靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸上，使靶蛋白磷酸化。链接区将CaMKⅡ单体链接成六聚体全酶，这对于保证整个CaMKⅡ的生理功能是必需的。调控区含有CaM结合部分、对催化区的自动抑制部分和苏氨酸（Thr）287的自动磷酸化位点。调控区对于CaMKⅡ的活化方式以及在心血管疾病中有着举足轻重的作用。

1.2亚型及分布CaMKⅡ广泛存在于肌肉、神经和免疫组织中，目前共有4种亚型，即α、β、γ和δ，它们在不同的组织中分布不同，且在钙离子/钙调素（Ca2+/CaM）结合的敏感性和激活动力学上也存在细微差别。α、β亚型主要在神经组织中表达，δ亚型主要在心肌表达。在成人心脏中存在2种CaMKⅡδ剪接变异体，即CaMKⅡδB和CaMKⅡδC。其中CaMKⅡδB包含一个有11个氨基酸的核定位序列，这个核定位序列非常容易使CaMKⅡ分入细胞核内，所以CaMKⅡδB主要位于细胞核内，对基因转录活性有重要的作用，如心肌肥厚相关的基因；而CaMKⅡδC亚型则没有这个核定位序列，主要在细胞浆内，主要参与调控膜兴奋性和细胞内Ca2+的稳态。

2 CaMKⅡ的激活机制

2.1Ca2+/CaM依赖性CaMKⅡ激活这是经典的激活方式，细胞内Ca2+浓度升高及Ca2+/CaM形成复合物结合到CaMKⅡ调控区的羧基端，使调控区对催化区的自动抑制作用解除，从而激活CaMKⅡ，催化靶蛋白磷酸化。随着Ca2+/CaM解离，CaMKⅡ失活。

2.2非Ca2+/CaM依赖性CaMKⅡ激活在氧化应激包括神经内分泌激素，如异丙肾上腺素（ISO）、去甲肾上腺素（NE）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素1（ET1）条件下，即使Ca2+/ CaM解离，通过调控区Thr287自身磷酸化和蛋氨酸（Met281/ 282）氧化，CaMKⅡ也能维持活性［3］。Ca2+/CaM持续结合于CaMKⅡ，使CaMKⅡ调控区内Thr287位点自身磷酸化。Thr287自身磷酸化提高了CaMKⅡ的活性，主要通过下述2个过程：其一，Thr287自身磷酸化增加了Ca2+/CaM对CaMKⅡ的亲和力大约1 000倍，此所谓“CaM捕获效应”；其二，即使Ca2+/CaM解离后，CaMKⅡ的Thr287磷酸化形式仍然留有酶学活性，因为Thr287磷酸化阻断了调控区和催化区的再联系以及调控区对催化区的自动抑制。Thr287自动磷酸化程度决定于Ca2+/CaM的刺激频率和细胞内钙活化的期间，Ca2+/CaM的刺激频率越高（心动过速时）细胞内钙活化的期间越长［心衰的致心律失常电重构或长QT综合征（LQTS）］，Thr287自动磷酸化程度就越高。此所谓“CaMKⅡ记忆功能”。在氧化应激环境下，特别是心脏疾患时，氧化应激能够通过直接和间接方式增强CaMKⅡ活性：（1）氧化应激能够使磷酸酶失活，从而增加Thr287自动磷酸化的CaMKⅡ的数量。（2）心脏CaMKⅡd亚型的Met281/282氧化阻断了催化区和自动抑制区的再联系，即在没有Ca2+/CaM结合条件下，产生了类似Thr287自动磷酸化的翻译后修饰能力，使CaMKⅡ激活［3］。同时氧化应激也能够增强Ca2+/CaM依赖性CaMKⅡ活化的敏感性。

所以，CaMKⅡ自动磷酸和氧化应激通过翻译后修饰的方式，维持CaMKⅡ活性，使CaMKⅡ从Ca2+/CaM依赖性酶转换为Ca2+/CaM非依赖性酶，这在心血管疾病特别是心律失常中起着重要的作用。

3 CaMKⅡ对靶蛋白的调控作用

CaMKⅡ的生理功能是将细胞内Ca2+和氧化应激效果传递到下游靶蛋白，如心肌离子通道和兴奋收缩偶联相关的蛋白，促进血管疾病、心衰、心肌肥厚，特别是心律失常的发生发展。CaMKⅡ能磷酸化多种钙调蛋白，包括L型钙通道，兰尼碱受体（RyR2）和受磷蛋白（PLN）［4］。另外，CaMKⅡ磷酸化心肌钠通道，增加晚钠电流，延长动作电位间期（APD），产生早后除极（EAD）。

3.1CaMKⅡ对离子通道蛋白的调控作用

3.1.1钙通道心室肌细胞T管胞膜凹陷处富含激活状态持续持久的L型钙通道，其紧邻肌浆网（SR）的兰尼碱Ca2+释放通道，从而极易激活兰尼碱受体（RyR），使SR中大量Ca2+释放入胞质，产生兴奋收缩偶联。短时间的氧化应激刺激即可产生长时间的L型钙通道易化作用，而CaMKⅡ在这种易化作用中有着重要作用［5］。CaMKⅡ能够催化磷酸化L型钙通道的a亚基Ser1512和Ser1570位点，以及b2a亚基的Thr498位点［6-7］，进入具有高开放比率和延长开放时间的2型活化，增加峰钙电流且失活减慢。这种CaMKⅡ的易化作用可通过L型Ca2+通道增加大量Ca2+内流和触发SR钙释放增加细胞内Ca2+增加CaMKⅡ活性，此外胞质内钙超载也会诱发线粒体钙超载，并形成活性氧簇依赖性CaMKⅡ活性增强［8］，这两种正反馈环将进一步提高CaMKⅡ的活性。动作电位平台期阻抗极高，而L型钙通道电流作为平台期很重要的组成部分，即使钙电流轻微增大，也极易发生早期后除极，所以CaMKⅡ增加L型钙通道电流被认为容易产生早后除极（EAD）和肌浆网（SR）钙渗漏，钠钙交换电流（INCX）和延迟后除极（DAD），使动作电位延长，特别是QT间期延长，产生致死性心律失常（LQTS和TdP）。CaMKⅡ抑制剂KN-93能抑制L型钙通道并显著降低EAD发生率［9］。CaMKⅡ对L型钙通道的致心律失常作用与b亚基Thr498磷酸化增强相关，因为消除Thr498位点可抑制通道的2型活化，显著降低了EAD发生率［4］。同时，Thr498位点磷酸化引起细胞内钙超载，产生细胞死亡，这种重构作用与窦房结功能障碍和电折返相关。

3.1.2钠通道NaV1.5作为心肌中主要的钠通道，其电流（INa）内向流动是心房肌和心室肌细胞膜兴奋的基础。INa由较大的峰钠电流（形成动作电位的上升支）和较小的晚钠电流（动作电位的平台期）组成。现已明确NaV1.5是CaMKⅡ的重要作用靶点［10］，因为NaV1.5与CaV1.2的a亚基有结构相同的4个区域，特别是在Ⅰ和Ⅱ区域的细胞内连接含有CaMKⅡ的磷酸化位点Thr571，暗示了CaMKⅡ同样能够磷酸化NaV1.5的a亚基。其作用机制为：（1）CaMKⅡ在快频率刺激时减少峰钠通道的利用度，使QRS间期延长。（2）CaMKⅡ增加晚钠通道电流，延长动作电位平台期，以及增加细胞内钠负载，从而减低钠钙交换体的效率造成细胞内钙超载，引起后除极。晚钠电流增加是心衰和LQTS发生心律失常的机制［11］。心衰时细胞内钠离子浓度升高促使ROS生成增多，也可以潜在激活CaMKⅡ的活性。研究显示，CaMKⅡ激活和ROS能增强峰钠电流和晚钠电流［12］，而使用CaMKⅡ抑制剂KN-93［13］或晚钠通道阻断剂雷诺嗪［14］均能减少EAD，抑制心律失常的发生。峰钠电流减少可能产生类似于Brugada综合征心电图改变，而晚钠电流增强反映了氧化应激、心衰、LQT3时的INa变化，暗示了CaMKⅡ对NaV1.5有致心律失常作用。总之，CaMKⅡ能够磷酸化NaV1.5，而ROS增强INa的作用至少一部分是由于对CaMKⅡ的激活。同时蛋氨酸的氧化能够改变NaV1.5的门控模式，暗示了氧化应激对INa的影响也可能是非CaMKⅡ依赖模式激活。

3.1.3钾通道CaMKⅡ对心肌钾电流作用比较复杂，因为心肌细胞膜有多种钾离子通道。CaMKⅡ影响钾电流的机制包括对通道蛋白磷酸化、对SR Ca的影响、转录调控以及减少通道蛋白向胞膜位移。ROS对钾电流的作用机制在某些方面可能与CaMKⅡ的作用机制相重叠。抑制CaMKⅡ可以增强缺血预适应，减少由缺血再灌注引起的细胞死亡，其中机制至少部分是由于胞膜KATP表达增加，但不改变KATP的门控属性。H2O2刺激引起的心室肌IKATP增加，能被CaMKⅡ抑制剂KN-93逆转，暗示CaMKⅡ氧化能够调控IKATP。但由于氧化过程十分复杂，CaMKⅡ可能仅参与其部分过程。

钾电流是心肌复极重要的决定成分。CaMKⅡ对动作电位复极的影响至少部分是由于其对钾电流的作用。在心肌细胞，抑制CaMkⅡ可显著增加峰钙电流，但是常表现为动作电位缩短，主要还是由于CaMKⅡ使快速复极的钾电流（Ito，f）和内向整流钾电流（IK1）增加。CaMKⅡ影响复极与细胞内钙稳态紧密相联系，因为上述Ito，f和IK1的上调能随PLN的抑制而回复至基线水平，而且CaMKⅡ介导的Ito，f和IK1增加并不是由于转录增加或者钾通道蛋白表达量的增加引起的。另一方面，CaMKⅡd的过表达可以使动作电位复极延长，Ito，f，Kv4.2和KCHIP2下调，伴随着Ito，s和Kv1.4的表达增加。所以，CaMKⅡ对钾通道是多方面调控，包括通道位移、门控属性的改变和转录水平的调控。但是ROS如何通过CaMKⅡ途径对钾通道调控尚不清楚。

3.2CaMKⅡ对非离子通道蛋白的调控作用CaMKⅡ对于维持细胞内钙稳态十分重要，特别是通过对肌浆网兰尼碱受体（RyR）和肌浆网Ca2+ATP酶（SERCA2a）的调控使肌浆网Ca2+释放和重吸收，完成兴奋收缩偶联（ECC）。

3.2.1兰尼碱受体作为肌浆网Ca2+释放通道，兰尼碱受体与T管上的L型钙离子通道相距很近，有利于Ca2+通过L型钙离子通道流入细胞内，引起Ca2+诱发的肌浆网内大量Ca2+释放。这一过程主要是通过Ca2+激发CaMKⅡ活化，从而使RyR磷酸化完成的。CaMKⅡ至少能直接磷酸化RyR Ser2814位点，在舒张期和ECC时激活RyR门控通道释放Ca2+［15］。此外其可以引发Na+-Ca2+交换电流，增加DAD发生频率，致使房颤增加［16］。所以，在心脏疾患状态下，CaMKⅡ的表达和活性增加，增强了RyR磷酸化，引起舒张期钙渗漏，这在房颤等心律失常具有重要作用［17］。由之而来的NCX内向除极电流增加诱发DAD，多见于儿茶酚胺多形性室速（CPVT）。基因修饰动物模型也证实了CaMKⅡ介导的RyR改变是心衰和心律失常发生的中间介质［17-18］。CaMKⅡ和H2O2都可以增加RyR2通道开放率，导致钙渗漏增加。

3.2.2SERCA2a和PLN舒张期胞质内大量Ca2+主要通过SERCA2a被重摄取进入肌浆网，这一过程可被受磷蛋白（PLN）抑制。曾有报道显示，SERCA2a是CaMKⅡ靶点［19］，但是之后的研究并不这么认为。目前普遍的认识是CaMKⅡ磷酸化PLN Thr17位点［20］，磷酸化后的PLN对SERCA2a的抑制作用减弱，相应的SERCA2a活性增强，钙离子摄取增加。

3.2.3三磷酸肌醇受体（IP3R）与RyR类似，IP3R是细胞内另一种Ca2+释放通道，常被G蛋白偶联的受体和磷脂酶C激活，使三磷酸肌醇（IP3）释放增加，产生类似于RyR效应，触发肌浆网中Ca2+的释放。在成年心室肌主要是2型IP3R，常位于核膜内，为核内CaMKⅡ活化提供钙离子，磷酸化组蛋白去乙酰化酶（HDAC），从而解除对转录因子肌细胞增强因子（MEF2）的抑制。CaMKⅡ磷酸化2型IP3R，抑制通道开放，产生负反馈调节，这可能是CaMKⅡ的抗心律失常方面比较特殊的作用。

3.3CaMKⅡ对转录相关的调控作用CaMKⅡ活化可以激活钙离子调控的转录因子。在静息状态下，HDAC特别是HDAC4/5抑制MEF2激活。CaMKⅡ活化使HDAC4/5磷酸化，解除HDAC对MEF2抑制作用，使MEF2活化，蛋白转录增加，这与成体心脏病理性肥大相关。近来研究显示CaMKⅡ活化对钙调神经磷酸酶（CaN）的转录调控［21］，也显示其与心肌肥大密切相关。

4 CaMKⅡ在心血管疾病中的作用

4.1心肌肥厚神经内分泌激素NE、PE或ET-1激活Gq/ PLC/IP3信号通路，CaMKⅡ活化引起心肌肥厚和相关基因表达增加，导致心肌肥厚。药物抑制CaMKⅡ可以阻止心肌肥厚发生，而CaMKⅡ表达增加能诱导这些胎儿型基因表达。CaMKⅡδB可增加心肌肥厚和ANF表达。CaMKⅡδB转基因小鼠显示进展性的心肌肥厚；而CaMKⅡδC转基因小鼠由于肥厚和扩张型心肌病出现心力衰竭。2种亚型都可以通过增加MEF2转录启动肥厚基因表达。ISO也可以通过活化CaMKⅡ途径（而不是PKA途径）诱导胎儿型基因再表达。另一方面，核内CaMKⅡδ激活CaN，使T细胞核核因子（NFAT）去磷酸化后转位入核，与细胞核内转录因子相互作用，活化多种心肌细胞肥大相关基因。

4.2心力衰竭心肌细胞凋亡是心衰发生的病理生理机制之一。心肌凋亡的触发因素包括神经激素、机械应激、SR钙超载；抑制CaMKⅡ，可显著减少心肌凋亡。心衰时CaMKⅡ表达上调且活性升高［22］。CaMKⅡ通过线粒体通路激活细胞凋亡。CaMKⅡ诱导细胞凋亡的下游机制并不明确，但是与促凋亡蛋白酶有关。除了作用于转录后水平，CaMKⅡ在转录水平也调控凋亡通路。CaMKⅡ激活MAPKs促进凋亡。例如，CaMKⅡ直接磷酸化MAPK激酶激酶TAK1和ASK1，激活JNK MAPK和p38 MAPK。JNK激活c-jun/AP-1通路，上调促凋亡基因表达。在ER应激下游，CaMKⅡγ磷酸化JNK从而诱导Fas死亡受体。JNK可直接磷酸化p53，诱导凋亡。p38MAPK参与p53介导的细胞死亡。CaMKⅡ也可直接调控p53表达。此外CaMKⅡδ可以激活AP-1转录因子家族，调控AP-1基因转录，而不依赖JNK通路。因此，CaMKⅡ可以直接或通过JNK通路调控促凋亡基因转录。

4.3心律失常

4.3.1CaMKⅡ在心律失常发生中的作用机制多数心律失常是由多种致心律失常触发因子导致，包括老化、氧化应激、缺血、组织损伤、炎症和系统性疾病。安全有效的抗心律失常策略应该能处理信号通路、心肌肥厚和离子通道之间的复杂关系。CaMKⅡ可以将上游的促心律失常因素如氧化应激，与下游通路如离子通道高反应、细胞内钙稳态失衡、组织损伤和瘢痕形成联系起来。CaMKⅡ还可以通过非离子通道途径促进心律失常发生，包括钙离子稳态、心肌凋亡、细胞外基质改建和炎症。醛固酮可以氧化激活CaMKⅡ，诱导心肌基质金属蛋白酶（MMP）-9合成［23］。心肌梗死和高醛固酮血症中，心肌MMP-9增加心脏破裂发生率。CaMKⅡ也可以通过促进心肌凋亡加速心肌纤维化。因此，心肌CaMKⅡ可以修饰细胞间基质，导致结构重构，促进心律失常发生。心梗区周围氧化的CaMKⅡ可能是折返性心律失常发生的机制。鉴于CaMKⅡ对细胞外基质的不利作用，抑制CaMKⅡ可以抑制心肌纤维化，从而防止形成促心律失常的基质。另外，CaMKⅡ通过核因子（NF）-κB通路激活局部炎症反应，从而诱导肌膜损伤，是连接炎症和心律失常的重要环节。

4.3.2CaMKⅡ相关的心律失常（1）房颤。Tessier等［24］发现，人类慢性房颤组织中CaMKⅡ表达增加；他们认为CaMKⅡ增强房颤组织细胞中Ito，缩短不应期和动作电位时间，并影响Ito的活性恢复。2种机制都可导致心房兴奋性离散，功能性折返环形成，致使心律失常发生。动物模型和人类房颤组织中CaMKⅡ活动增强，导致RyR Ser2814过度磷酸化，舒张期SRCa2+渗漏增加，容易引发房颤。（2）窦房结功能不全（SND）由于起搏细胞死亡和代偿性的纤维化，内源性SND常不可逆。典型的内源性SND较多发生在氧化应激和循环血管紧张素Ⅱ增加的情况下，如老年患者出现的高血压、器质性心脏病和心衰。在经血管紧张素Ⅱ慢性处理诱导的SND鼠模型中，窦房结区域因广泛纤维化和细胞死亡导致细胞丢失，出现窦停，变时性不全。血管紧张素Ⅱ通过NADPH氧化酶信号通路诱导ROS产生，进而激活CaMKⅡ，促进SND的发生［25］。抑制CaMKⅡ可以预防高危患者发生SND。（3）器质性心脏病中的室性快速性心律失常。CaMKⅡ过表达触发后除极，引起组织重构，导致出现折返，增加致命性心律失常的风险。抑制CaMKⅡ可有效预防和减少心律失常［26-27］。（4）遗传性快速性心律失常。CaMKⅡ参与许多遗传性心律失常的发生，包括Brugada综合征［28］、LQTS，尤其是LQTS3和Tim⁃othy综合征［1］以及CPVT［29］。Timothy综合征是一种罕见的LQTS，原因是CaV1.2突变，导致通道无法正常失活，ICa增加，动作电位时间和QT间期延长，致命性心律失常和多系统功能缺陷。动作电位和QT病理性延长是心衰、药物和罕见遗传性长QT心律失常中电重构的突出表现。CaMKⅡ在动作电位平台期作用于CaV1.2，增加通道开放，导致钙电流增加，引起早后除极。抑制CaMKⅡ可以使动作电位时间恢复正常，消除后除极。

4.3.3CaMKⅡ与抗心律失常治疗CAST实验中抗心律失常药物出现的致心律失常作用，促使人们寻找更为有效安全的抗心律失常治疗策略，由此促进了抗心律失常器械治疗的发展。尽管ICD并不影响器质性心脏病的病理生理进程，然而双心室起搏的心脏再同步化治疗却可以逆转衰竭心脏的结构重构，其可能机制是抑制CaMKⅡ活化。

CaMKⅡ是心律失常信号分子通路中的重要环节。动物实验模型显示，抑制CaMKⅡ可以抑制心律失常发生［27-30］。然而CaMKⅡ抑制药物在临床应用是否可以提高患者的生存率仍需进一步明确。

［1］Andersona ME，Brownb JH，Bersc DM.CaMKⅡin myocardial hy⁃pertrophy and heart failure［J］.Mol Cell Cardiol，2011，51（4）:468-473.

［2］Rokita AG，Anderson ME.New therapeutic targets in cardiology:ar⁃rhythmias and CaMKⅡ［J］.Circulation Circulation，2012，126（17）: 2125-2139.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.124990.

［3］Erickson JR，He BJ，Grumbach IM，et al.CaMKⅡin the cardiovas⁃cular system:sensing redox states［J］.Physiol Rev，2011，91（3）: 889-915.doi:10.1152/physrev.00018.2010.

［4］Koval OM，Guan X，Wu Y，et al.CaV1.2 β-subunit coordinates CaMKⅡ-triggered cardiomyocyte death and afterdepolarizations［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences，2010，107（11）: 4996-5000.doi:10.1073/pnas.0913760107.

［5］Song YH，Choi E，Park SH，et al.Sustained CaMKⅡactivity mediates transient oxidative stress-induced long-term facilitation of L-type Ca2+current in cardiomyocytes［J］.Free Radical Biology and Medicine，2011，51（9）:1708-1716.doi:10.1016/j.freeradbiomed.2011.07.022.

［6］Hudmon A，Schulman H，Kim J，et al.CaMKⅡtethers to L-type Ca channels，establishing a local and dedicated integrator of Ca sig⁃nals for facilitation［J］.Cell Biol，2005，171（3）:537-547.

［7］Grueter CE，Abiria SA，Dzhura I，et al.L-type Ca2+Channel facilita⁃tion mediated by phosphorylation of the beta subunit by CaMKⅡ［J］.Mol Cell，2006，23（5）:641-650.

［8］Mei-ling AJ，Koval OM.CaMKⅡand stress mix it up in mitochon⁃dria［J］.Front Pharmaco，2014，5.doi:10.3389/fphar.2014.00067. eCollection 2014.

［9］Ke J，Chen F，Zhang C，et al.Effects of calmodulin-dependent pro⁃tein kinase ii inhibitor，kn-93，on electrophysiological features of rabbit hypertrophic cardiac myocytes［J］.Journal of Huazhong Uni⁃versity of Science and Technology［Medical Sciences］，2012，32: 485-489.doi:10.1007/s11596-012-0084-9.

［10］Ashpole NM，Herren AW，Ginsburg KS，et al.Ca2+/calmodulin-de⁃pendent protein kinaseⅡ（CaMKⅡ）regulates cardiac sodium channel NaV1.5 gating by multiple phosphorylation sites［J］.J Biol Chem，2012，287（24）:19856-19869.doi:10.1074/jbc.M111.322537.

［11］Wagner S，Dybkova N，Rasenack EC，et al.Ca2+/calmodulin-depen⁃dent protein kinaseⅡregulates cardiac Na+channels［J］.Clin In⁃vest，2006，116:3127-3138.

［12］Wagner S，Rokita AG，Anderson ME，et al.Redox regulation of sodi⁃um and calcium handling［J］.Antioxid Redox Signal，2013，18（9）: 1063-1077.doi:10.1089/ars.2012.4818.

［13］Wang W，Zhang S，Deng J，et al.KN-93，A CaMKⅡinhibitor，sup⁃presses ventricular arrhythmia induced by LQT2 without decreasing TDR［J］.Journal of Huazhong University of Science and Technology［Medical Sciences］，2013，33:636-639.doi:10.1007/s11596-013-1172-1.

［14］Sicouri S，Blazek J，Belardinelli L，et al.Electrophysiological char⁃acteristics of canine superior vena cava sleeve preparations effect of ranolazine［J］.Circulation:Arrhythmia and Electrophysiology，2012，5（2）:371-379.doi:10.1161/CIRCEP.111.969493.

［15］Neef S，Dybkova N，Sossalla S，et al.CaMKⅡ-dependent diastolic SR Ca2+leak and elevated diastolic Ca2+levels in right atrial myocar⁃dium of patients with atrial fibrillation［J］.Circ Res，2010，106（6）: 1134-44.doi:10.1161/CIRCRESAHA.109.203836.

［16］Voigt N，Li N，Wang Q，et al.Enhanced sarcoplasmic reticulum Ca2+leak and increased Na+-Ca2+exchanger function underlie delayed af⁃terdepolarizations in patients with chronic atrial fibrillation［J］.Cir⁃culation，2012，125:2059-2070.doi:10.1161/CIRCULA⁃TIONAHA.111.067306.

［17］Chelu M，Sarma S，Sood S，et al.Calmodulin kinaseⅡmediated sarcoplasmic reticulum calcium leak promotes atrial fibrillation［J］. Clin Invest，2009，119（7）:1940-1951.

［18］van Oort RJ，McCauley MD，Dixit SS，et al.Ryanodine receptor phosphorylation by calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡpromotes life-threatening ventricular arrhythmias in mice with heart failure［J］.Circulation，2010，122（25）:2669-2679.doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.982298.

［19］Afzal N，Dhalla NS.Sarcoplasmic reticular Ca2+pump ATPase activ⁃ity in congestive heart failure due to myocardial infarction［J］.The Canadian Journal of Cardiology，1996，12（10）:1065-1073.

［20］Mattiazzi A，Kranias EG.CaMKⅡregulation of phospholamban and SR Ca2+load［J］.Heart Rhythm，2011，8（5）:784.doi:10.1016/j. hrthm.2010.11.035.

［21］MacDonnell SM，Weisser-Thomas J，Kubo H，et al.CaMKⅡnega⁃tively regulates calcineurin–NFAT signaling in cardiac myocytes［J］.Circulation Research，2009，105（4）:316-325.doi:10.1161/ CIRCRESAHA.109.194035.

［22］Ai X，Curran JW，Shannon TR，et al.Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase modulates cardiac ryanodine receptor phosphoryla⁃tion and sarcoplasmic reticulum Ca leak in heart failure［J］.Circ Res，2005，97（12）:1314-1322.

［23］He BJ，Joiner ML，Singh MV，et al.Oxidation of CaMKⅡdeter⁃mines the cardiotoxic effects of aldosterone［J］.Nat Med，2011，17: 1610-1618 doi:10.1038/nm.2506.

［24］Tessier S，Karczewski P，Krause EG，et al.Regulation of the tran⁃sient outward K+current by Ca2+/calmodulin-dependent protein ki⁃nases II in human atrial myocytes［J］.Circulation Research，1999，85（9）:810-819.

［25］Swaminathan PD，Purohit A，Soni S，et al.Oxidized CaMKⅡcauses cardiac sinus node dysfunction in mice［J］.Clin Invest，2011，121: 3277-3288.doi:10.1172/JCI57833.

［26］Belevych AE，Terentyev D，Terentyeva R，et al.Shortened Ca2+sig⁃naling refractoriness underlies cellular arrhythmogenesis in a postinfarction model of sudden cardiac death［J］.Circ Res，2012，110:569-577.doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.260455.

［27］Tsuji Y，Hojo M，Voigt N，et al.Ca2+-related signaling and protein phosphorylation abnormalities play central roles in a new experi⁃mental model of electrical storm［J］.Circulation，2011，123:2192-2203.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.016683.

［28］Ashpole NM，Herren AW，Ginsburg KS，et al.Ca2+/calmodulin-de⁃pendent protein kinaseⅡ（CaMKⅡ）regulates cardiac sodium channel Nav1.5 gating by multiple phosphorylation sites［J］.Biol Chem，2012，287:19856-19869.doi:10.1074/jbc.M111.322537.

［29］Liu N，Ruan Y，Denegri M，et al.Calmodulin kinase II inhibition prevents arrhythmias in RyR2＜sup＞R4496C+/-mice with cate⁃cholaminergic polymorphic ventricular tachycardia［J］.Journal of Molecular and Cellular Cardiology，2011，50（1）:214-222.doi: 10.1016/j.yjmcc.2010.10.001.

［30］Chelu MG，Sarma S，Sood S，et al.Calmodulin kinaseⅡ-mediated sarcoplasmic reticulum Ca2+leak promotes atrial fibrillation in mice［J］.Clin Invest，2009，119:1940-1951.

（2014-10-21收稿 2014-12-29修回）

（本文编辑 魏杰）

Research progress on the role of CaMKⅡin cardiovascular disease

WANG Pu，LIU Yangong，ZHENG Mingqi△
Department of Cardiology，the 1stHospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，China△

Calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ（CaMKⅡ）has multiple functions，which made it play a central role in cardiovascular disease.Especially it activates numerous downstream targets in various signaling pathways that promotes vascular disease，heart failure，myocardial hypertrophy and arrhythmias.CaMKⅡcan impact calcium balance and increase calcium leak in myocardial cell via phosphorylating L type calcium channel，Ryanodine receptor（RyR2）and phos⁃pholamban（PLN），and regulate ATP sensitive potassium current（IKATP）and late sodium current by affecting sodium channels and potassium channels.In addition，It can directly regulate transcription via activating the silk crack the original activated protein kinases（MAPKs）and acetylation enzyme（HDAC）.These mechanisms have important roles in myocardial hypertro⁃phy，heart failure and arrhythmia.So we focus to demonstrating the structure and action mechanism of CaMKⅡto improve a new therapy of cardiovascular disease.

calcium-calmodulin-dependent protein kinase type 2；sodium channels；ryanodine receptor calcium release channel；heart failure；arrhythmias，cardiac；review

R331.3+8

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.07.031

国家自然科学基金资助项目（81100127）；中国博士后科学基金面上资助项目（2013M530120）；河北省医学科学研究重点课题项目（ZL20140033）；河北省科技计划项目（13277720D）

河北医科大学第一医院心内1科（邮编050031）

△通讯作者E-mail：mzheng2020@163.com