IL-33及其受体ST2L在变应性鼻炎中的研究进展

杜云艳，罗英，万俊，杨春平，杨影，何榕洲

IL-33及其受体ST2L在变应性鼻炎中的研究进展

杜云艳，罗英△，万俊，杨春平，杨影，何榕洲

变应性鼻炎（AR）是特异性个体接触变应原后表现在鼻黏膜的一种非感染性炎性反应。Th1/Th2的免疫失衡在AR的发病机制中起重要作用。白细胞介素（IL）-33是新近发现的细胞因子，是变应性疾病、自身免疫性疾病及多种炎性疾病中重要的调控因子。IL-33作为一种警报素，主要由受损的组织、细胞分泌和释放，尤其是受损的上皮细胞及内皮细胞。IL-33结合其受体ST2L可激活多种免疫细胞，产生Th2型细胞因子，促发及维持Th2极化，加重AR的免疫炎症反应，是研究和治疗AR的新靶向。本文就IL-33及其受体ST2L的生物学功能及在AR中的研究进展进行综述。

白细胞介素-33；变应性鼻炎；ST2L；Th2型反应；哮喘；综述

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是机体接触变应原后由IgE介导、表现在鼻黏膜的一种非感染性炎性反应。AR大致分为季节性（间歇性）和常年性（持久性）两种，临床上以鼻痒、喷嚏、鼻分泌亢进、鼻黏膜肿胀为主要症状，严重影响患者的生活质量［1］。近年来AR发病率呈不断上升趋势，而AR的发病机制尚不完全明确，为治疗带来了困难。目前认为AR的发病与辅助性T细胞（Th）1/Th2的免疫失衡密切相关［2］。研究发现，白细胞介素（IL）-33可激活多种免疫细胞，包括Th2细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞，之后与存在细胞表面的IL-33受体ST2L复合物结合，导致Th2型相关细胞因子产生，加重AR中以嗜酸性粒细胞浸润为主的炎症反应［3］。本文就IL-33及其受体ST2L的结构、功能及近年来在AR领域的研究进展综述如下。

1 IL-33 的发现及结构

2003年，Baekkevold等［4］最先从高壁内皮细胞中分离出一种类似于犬DVS27的蛋白，当时称为“高壁内皮细胞来源的核因子”。2005年，Schmitz等［5］也发现了该蛋白，并通过计算机序列分析发现该蛋白属于IL-1家族，命名为IL-33，也称为IL-1F11。IL-33基因位于人类9号染色体（9p24.1），其cDNA序列编码一个含270个氨基酸的蛋白，即IL-33的前体蛋白。IL-33是以前体蛋白原的形式分泌产生，经半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1剪切加工后，形成成熟的生物活性物。IL-33具有螺旋-转角-螺旋结构模式，该模式中存在与IL-1家族其他成员（IL-1和IL-18）共同的结构域，由12股β链构成，形成IL-1/FGFβ三叶草形折叠，同时这也是IL-1类分子和其受体结合的位置［3］。

2 IL-33 在AR中的表达情况

研究发现，IL-33在多种组织和细胞中持续表达，尤其在呼吸道、消化道等与外界接触的黏膜组织可以检测到IL-33的高表达［6］。IL-33的释放主要发生在损伤或坏死的上皮细胞。研究认为，外源性或内源性刺激可通过激活识别受体TLRs，从而引起上皮损伤或坏死并释放具有生物活性的IL-33［3］。因此，IL-33可作为组织损伤的标志物，也常常被视为机体的一种警报素。Sakashita等［7］研究发现对日本柳杉花粉敏感的季节性AR患者血清中IL-33水平明显高于正常对照组，且IL-33的增高与患者鼻部症状程度呈正相关，提示IL-33可能在AR中起重要作用。随后，Haenuki等［8］建立AR小鼠模型，发现在变应原暴露的环境下，由鼻腔上皮持续表达的IL-33释放，随着鼻腔灌洗液中IL-33的增加，鼻腔上皮表达的IL-33减少，提示鼻腔灌洗液中IL-33的水平可能作为检测由变应原引起的AR的标志。另外，有研究发现IL-33在人类慢性炎性组织中呈现出高表达，如在扁桃体、类风湿关节炎患者的滑膜以及Crohn病患者的肠内［9-10］，提示IL-33作为一种内生性危险信号，在AR及多种炎性疾病中起关键作用，IL-33可能为变应性疾病的治疗提供新的方向。

3 IL-33 在AR中的研究机制

目前研究认为，AR是由Th1/Th2的免疫失衡引发的变应性炎症反应，即Th2细胞极化引起Th2类亚群优势表达的异常免疫应答［8］。而IL-33与Th2细胞之间关系密切，IL-33可由Th2细胞分泌，也可加速幼稚T细胞向Th2细胞转化，导致Th2的偏向［11］。同时，IL-33具有基因多效性，这种细胞因子也可作用于其他多种参与AR的炎性细胞上，包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、树突细胞和CD34+干细胞等，通过对不同细胞的作用，诱导一系列细胞因子和趋化因子的产生，参与AR的发病［3］。

研究认为AR的发病分2个阶段。在致敏阶段，特异性IgE与肥大细胞表面的高亲和力受体FcεRI结合，释放具有生物活性的组胺，同时嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等在鼻黏膜大量浸润；在效应阶段，其后持续的炎性过程导致AR的晚期反应和该疾病的慢性特征［12-14］。研究发现，变应原的暴露是引起IL-33释放的必要条件，之后，由IL-33刺激的Th2细胞分泌的细胞因子可诱导鼻黏膜杯状细胞增生，这种增生可能引起鼻黏膜不可逆的肥大，导致鼻部相应症状的发生［3］。2012年，Haenuki等［8］发现IL-33缺陷的AR小鼠比IL-33存在的AR小鼠打喷嚏症状明显减轻，而在IL-33存在的情况下，小鼠鼻部症状在变应原免疫阶段又比致敏阶段明显加重，提示IL-33可能主要在AR的效应阶段起作用，维持AR的持续反应。

4 IL-33 /ST2 L信号通路

IL-33的促炎作用参与变应性疾病、自身免疫性疾病及多种炎性疾病的发生。研究发现，IL-33/Homolog of sulfo⁃transferase（ST2）轴与Th2型炎性反应密切相关［10］。ST2是一种IL-1家族孤儿受体，结构上与其他IL-1家族受体（IL-1R）相似，具有Toll样/IL-1R结构域，归为IL-1R家族［15］。其主要有2种蛋白异构体，包括跨模型ST2（ST2L）和可溶型ST2（sST2），ST2L是Th2型细胞表面特异性标志之一，主要表达在Th2类淋巴细胞和肥大细胞表面，有些粒细胞（如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）也可表达。sST2缺乏跨膜结构域，区别于ST2L，有研究发现sST2作为一种诱骗受体，可负调节IL-33信号［16-17］。

IL-33受体包括ST2L和IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP），IL-33发挥生物学效应主要通过与ST2L复合物结合，募集下游信号分子，如髓样分化因子88（MyD88）、IL-1受体相关蛋白激酶和TNF受体相关因子6（TRAF6）等，激活核因子（NF）-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），最终导致Th2型细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13的分泌，引起靶器官一系列炎性反应［10，18］。

研究发现，Ⅱ型胶原诱导的关节炎（Collagen-induced ar⁃thritis，CIA）小鼠中IL-33过度表达，通过组织学分析，用IL-33治疗CIA可出现关节内单核及多形核的浸润、聚集，引起滑膜增生和软骨及骨的侵蚀；不同的是，IL-33治疗ST2缺陷的CIA小鼠不会有上述现象的发生，也不会加重CIA反应［9］，提示IL-33/ST2信号通路在CIA的发病中起重要作用。另有研究发现，用sST2蛋白治疗哮喘小鼠，发现小鼠的气道炎性反应下降，哮喘的相关症状减轻［19］，提示sST2很可能抑制了IL-33/ST2L信号通路。

5 IL-33 /ST2 L在AR领域的相关研究

有研究报道，IL-33/ST2在AR中起重要作用，IL-33可经肥大细胞表面的ST2受体识别，通过IL-33/ST2L信号通路活化NF-κB，同时转化多种促炎基因，合成相应的细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-13、TNF-α）和趋化因子等，加重AR的免疫炎性反应［3，12］。IL-33/ST2L信号通路的发现，有助于加强对AR的发生发展及其分子机制的认识。

Kamekura等［1］运用实时荧光定量PCR法发现AR鼻腔上皮细胞IL-33、ST2表达显著高于对照组，同时免疫组化结果显示，IL-33在AR鼻腔上皮胞核和胞浆均有表达，对照组只在胞核中表达；而ST2只在AR组表达，对照组未能检测到，提示IL-33及其受体ST2L在AR中扮演重要角色。

Glück等［20］分别取季节性AR患者、处于缓解期的支气管哮喘患者和正常对照组3组血清，通过ELISA法发现，在季节性AR组与处于缓解期的支气管哮喘患者组血清中IL-33水平明显高于正常对照组，而总IgE及ST2L水平差异无统计学意义；进一步对AR组患者鼻部症状进行评分，发现AR患者血清IL-33水平与疾病严重程度呈正相关，提示血清IL-33水平可作为季节性AR疾病严重程度的标志。

近年来，抗IL-33抗体被认为能有效缓解由卵清蛋白（Ovalbumin，OVA）诱导的AR小鼠的鼻部症状，这种治疗效果被证实与鼻黏膜嗜酸性粒细胞的浸润减少有关。同时经抗IL-33抗体治疗后的小鼠检测到支气管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子的数量下降［21-22］。类似的现象也可在sST2处理后的小鼠中观察到，提示sST2可能与抗IL-33抗体具有相似的抑制IL-33/ST2L信号的作用［18］。另一方面，IL-33通过鼻内给药注入实验小鼠，可诱发小鼠呼吸道的变应性炎症［23］，随后，抗IL-33抗体作用于哮喘小鼠，能有效缓解其气道反应［24］。研究发现，经布地奈德和二黄汤干预哮喘大鼠，可观察到大鼠的炎症反应减轻，其途径可能是通过降低哮喘大鼠体内的IL-33来实现的［25］。以上研究提示抗IL-33抗体在AR和哮喘等变应性疾病中都具有潜在的治疗效果。这与新近提出的“气道疾病一体化”的概念相符合。

6 结语与展望

IL-33是IL-1家族的新成员，主要由受损或坏死的上皮及内皮细胞释放，通过与其受体ST2L结合，发挥其生物学效应，加重AR的炎症反应，在AR的发生发展中起重要作用。IL-33/ST2在AR的高表达、与鼻部症状的相关性以及IL-33拮抗剂可缓解小鼠鼻部症状，使人们对IL-33/ST2及其在AR中的作用有了一定的了解。近年来，有研究发现IL-33也参与宿主抗蠕虫感染，保护机体缓解动脉粥样硬化等［6］。由此可见，IL-33既起到促炎作用又具有机体保护作用，这主要依赖于疾病的类型及免疫环境。IL-33是机体的一种警报素，可作为组织损伤的标志。值得思考的是，IL-33的释放依赖于变应原的暴露，是否在AR中，变应原能够直接引起上皮细胞损伤或坏死［3］？IL-33/ST2与AR的发病密切相关，但IL-33/ST2参与AR的确切机制尚不明确，IL-33是否与其他免疫细胞间存在相互作用，以及IL-33/ST2在哮喘等AR相关疾病的发病机制中的作用，都有待于进一步研究，这可能为AR等变应性疾病的临床诊断和治疗提供更多的理论依据。

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（2014-12-26收稿 2015-01-05修回）

（本文编辑 陈丽洁）

Research advances in IL-33 and its receptor ST2L in allergic rhinitis

DU Yunyan，LUO Ying△，WAN Jun，YANG Chunping，YANG Ying，HE Rongzhou
The Otolaryngology Head and Neck-Surgery of the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China△RevisorE-mail：2644084772@qq.com

Allergic rhinitis（AR）is a noninfectious inflammatory response in nasal mucosa caused by allergens，which is contacted by a specific individual.The immune imbalance of Th1/Th2 plays an important role in the pathogenesis of AR.In⁃terleukin（IL）-33，the novel cytokine of IL-1 family，is an important regulatory factor of allergic diseases，autoimmune diseas⁃es and various inflammatory diseases.IL-33 is a kind of alarm，which is mainly secreted and released by damaged tissues and cells，especially impaired epithelial cells and endothelial cells.IL-33 binding to its receptor ST2L can activate a variety of immune cells to produce Th2 cytokines，precipitating and maintaining Th2 polarization，increasing AR immune inflamma⁃tion，which is the new target of AR in research and treatment.In this article，we have done a brief overview for the biological functions of IL-33 and its receptor ST2L and the research progress in the AR.

interleukin-33；allergic rhinitis；ST2L；Th2-type response；asthma；review

R762

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.07.035

南昌大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈-外科（邮编330006）

杜云艳（1988），女，硕士在读，主要从事变应性鼻炎机制研究

△审校者E-mail：2644084772@qq.com