miR-224与肿瘤关系的研究进展

刘茂生，张吉翔

miR-224与肿瘤关系的研究进展

刘茂生1，2，张吉翔1△

miR-224是一类通过种子序列与靶信使RNA（mRNA）的反应元件结合，从而调控基因转录后翻译的小分子非编码RNA。近期研究表明，miR-224不仅在多种肿瘤（弥漫性大B细胞瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、大肠癌）中表达异常，在肿瘤的发生发展中起重要作用，还可影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。本文就近期国内外miR-224与肿瘤发生发展及化疗敏感性关系的研究作一综述。

微RNAs；肿瘤；基因，肿瘤抑制；癌基因；综述；miR-224

microRNAs（miRNAs）是内源性具有调控功能的小分子非编码RNA，大约由19～25个核苷酸组成，到目前为止已发现超过1 000种miRNAs，其广泛存在于线虫、植物、动物及人类细胞中。miRNAs能通过碱基互补配对的原则识别、以完全或不完全互补的方式与靶信使RNA（mRNA）的miRNAs反应元件结合，并根据互补程度的不同降解或阻遏靶mRNA的翻译，从而参与调控靶基因转录后翻译［1-2］。大量研究表明，miRNAs广泛参与各种生物活动，如肿瘤的发生发展，细胞增殖、分化和凋亡。miR-224作为其中一个亚型，既可表现出癌基因的作用，也可表现出抑癌基因的作用，还可影响肿瘤细胞对化疗的敏感性。近年来，miR-224的功能及作用机制得到广泛关注，本文就当前国内外miR-224与肿瘤的研究进展综述如下。

1 miR-224 与弥漫性大B细胞瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，是侵袭性淋巴瘤，恶性程度高，R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）为当前治疗DLBCL最有效的一线用药，约60%～70%患者经多个周期治疗可达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），但仍有30%～40%患者对R-CHOP治疗不敏感［3］。宋国齐等［4-5］检测miR-224在168例DLBCL患者淋巴结［91例为生发中心B细胞（GCB）亚型］、25例正常淋巴结相对表达水平，同时检测4组DLBCL细胞株（2组为GCB亚型、2组为非GCB）对比正常CD19+B细胞的相对表达水平，发现DLBCL组淋巴组织及细胞株较正常淋巴结组织及细胞表达水平均下调，GCB亚型与非GCB表达水平无显著差异，且发现miR-224表达水平与年龄、性别、乳酸脱氢酶（LDH）水平、临床分期及国际预后指数等临床特征均无相关性；转染miR-224模拟物或抑制物的DLBCL细胞株的增殖速度、侵袭性下降，凋亡数目上升，提示miR-224低表达可能通过某种机制在DLBCL发生发展中充当起始诱发作用。此研究还通过荧光素酶实验证实了CD59是miR-224的直接靶基因，转染miR-224模拟物的4组DLBCL细胞株中CD59蛋白水平明显低表达，但是CD59 mRNA的表达水平较空白组及miR-224抑制物无明显差异，提示miR-224是负调节CD59转录后翻译。有研究将DLBCL组分成miR-224上调、CD59蛋白低表达和miR-224下调、CD59蛋白过表达2组，评估行R-CHOP化疗6～8周后疗效，结果显示miR-224表达水平上调、CD59蛋白低表达组治疗后达到CR、PR的概率更高，通过Kaplan–Meier生存曲线分析发现miR-224上调、CD59蛋白低表达组有较高的5年无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），提示miR-224下调及其靶基因蛋白CD59过表达可作为早期识别R-CHOP治疗失败的潜在指标，为患者早期干预争取时间［5］。

2 miR-224 与肝癌

肝癌是肝脏中最常见的恶性肿瘤，全球致死率第2位，我国原发性肝癌的发病率和死亡率约占全球的50%以上［6］，目前对于肝癌的发生发展认识仍有限，在提高肝癌诊断水平和改善预后方面仍无明显进展。Wang等［7］采用微小RNA荧光定量方法检测19例肝癌患者肝癌及其癌旁正常组织中miRNAs表达谱，癌组织miR-224表达水平较癌旁正常肝组织显著上调；体外实验HCT116细胞分别转染miR-224前体、miR-224抑制剂后观察细胞的凋亡及增生情况，发现2组细胞的生长未受影响，但是miR-224前体组细胞的存活率下降；通过流式细胞仪分析后，转染miR-224前体组细胞凋亡增多，转染miR-224抑制剂后，细胞凋亡明显减少，提示miR-224可能是通过促凋亡影响细胞存活率，但也发现miR-224明显促进了细胞的增殖，促增殖的影响抵消了促凋亡作用，从而对癌细胞的生长物无显著影响。通过靶基因预测软件及RT-PCR确认凋亡抑制因子-5（apoptosis inhibitor-5，API-5）mRNA是miR-224的一个直接靶基因，API-5已被证实是一种抗凋亡基因，永生肝癌细胞株THLE-3转染miR-224前体及抑制剂，发现转染miR-224抑制物后API-5表达上调、紫外线诱导细胞凋亡减少；体内实验也发现miR-224与API-5 mRNA表达呈负相关，提示miR-224-API-5途径参与肝癌促凋亡的角色［7］。Zhang等［8］却发现miR-224可通过增强BCL-2蛋白、促分裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）抗凋亡，在转染Hek293细胞后，观察到细胞生长、细胞活力提高，并且保护这些细胞免受依托泊甙抗肿瘤药物诱导性凋亡。miR-224在肝癌细胞凋亡中的作用为由一个miRNA调控多个靶基因，进一步影响各种信号通路、机制等，最终促/抗凋亡的表型是上述机制平衡的表现。

Li等［9］研究发现，相对正常肝组织、正常肝细胞株LO2，肝癌组织及肝癌细胞株HepG2、QGY-7701均高表达miR-224；体外实验发现，向HepG2细胞转染miR-224前体后细胞增生、侵袭性增加、易转移性，但是对细胞周期无影响。通过生物信息学分析，人基质金属蛋白酶-9（matrix metallopro⁃teinase-9，MMP-9）和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4（p21-activat⁃ed kinases 4，PAK4）是miR-224的间接靶基因，MMP-9可有效地降解Ⅳ型胶原和层粘连蛋白5；PAK4可调控肌动蛋白细胞骨架与整合素信号促细胞迁移，还可作为肝细胞生长因子诱导性肝细胞迁移的中介体；通过Western blot发现两者在HepG2细胞中表达呈正相关［9］。故Li等［9］认为miR-224是通过某种机制来正调控PAK4/MMP-9，从而调节细胞的侵袭性及易移转性。Li等［10］进一步采用荧光素酶实验证实同源异型盒基因D10（homeobox D10，HOXD10）mRNA是miR-224的直接靶基因；体外实验中肝癌细胞株转染siRNAHOXD10（siHOXD10）后，细胞的侵袭转移特性显著增强；转染siHOXD10、miR-224模拟物、miR-224模拟物＋siHOXD10后，siHOXD10组、miR-224模拟物组p-PAK4/MMP-9均升高，miR-224模拟物＋siHOXD10组却无明显变化，提示miR-224是通过负调控HOXD10mRNA表达，进一步调控p-PAK4/MMP-9，从而促进肝癌的侵袭转移。Ma等［11］也推测miR-224可以通过结合靶基因PPP2R1B来激活AKT信号途径，从而影响Hep G2细胞的增殖、侵袭性和易转移性，miR-224-HOXD10-p-PAK4/MMP-9、miR-224-PPP2R1BAKT两条途径揭示了肝癌发生侵袭、转移的新机制。

Yu等［12］研究miR-224高表达、丝-苏氨酸激酶（serinethreonine kinase，AKT）活化与肝癌的相关性发现，高表达miR-224、AKT活化能明显降低OS和PFS，预后极差；高表达miR-224、AKT活化与肿瘤晚期、高分级、高血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）及不良预后呈正相关。由此推测，肝癌组织miR-224高表达、AKT活化可以作为肝癌危险分层、不良预后的标志之一。

郭晓东等［13］检测miR-224在原发性肝细胞癌、慢性肝硬化、慢性肝炎及正常人血清中的表达水平发现，原发性肝细胞癌患者较其余3组血清miR-224水平显著升高，原发性肝细胞癌患者miR-224表达与AFP、MMP-9呈正相关；通过随访发现血清高表达组复发率、转移率高于低表达组，提示血清miR-224既可作为无创原发性肝癌潜在诊断标志物，也可作为原发性肝细胞癌预后的标志物。

3 miR-224 与胃癌

尽管在世界范围内，胃癌的发病率和死亡率有所下降，但最新全球癌症流行病学数据库（GLOBOCAN）数据显示，仍分别居恶性肿瘤第5位和第3位，每年新发病例将近100万，一半发生在东亚，主要是在我国［6］。毛盛勋等［14］检测miR-224在120例胃癌及癌旁正常组织中表达水平发现，癌组织miR-224表达水平较癌旁正常组织明显上调，通过了解miR-224序列，设计反义miR-224（miR-224 ASO），并通过转染选择最佳miR-224 ASO浓度，最佳浓度可显著降低miR-224 mRNA表达水平；体外实验，将SGC7901胃癌细胞转染miR-224 ASO，发现与ASO对照组相比，转染miR-224 ASO后癌细胞的细胞存活率显著降低，细胞克隆形成率显著减少，凋亡显著增多；体内实验，取对数生长期的miR-224 ASO组及ASO对照组细胞，分别接种裸鼠左侧大腿背部内侧皮下，成瘤后测定期测量肿瘤大小，发现与ASO对照组相比，miR-224 ASO组平均肿瘤体积明显较小，BCL-2 mRNA及蛋白明显下降，提示miR-224可能通过调节BCL-2的表达影响细胞凋亡，但尚需进一步验证。

Liu等［15］检测Raf激酶抑制蛋白（Raf kinase inhibitor pro⁃tein，RKIP）在胃癌细胞株（SGC-7901、MGC80-3、MKN45）中的表达水平，发现相对于正常胃黏膜上皮细胞，胃癌细胞RKIP表达水平显著下调；通过荧光素酶实验验证RKIP是miR-224的直接靶基因；体外实验，构建真核生物RKIP结合质粒（pcDNA3.1-RKIP），将SGC-7901转染pcDNA3.1-RKIP和空白质粒，通过流式细胞仪、Transwell实验发现相对于空白质粒组和对照组（未做任何处理），pcDNA3.1-RKIP组RKIP表达水平明显上调，细胞增殖低，处于S期比例低，细胞凋亡率高，侵袭细胞数目少，提示miR-224可通过负调控RKIP表达，从而调控胃癌细胞的增殖、细胞周期S期，促进胃癌的发生和发展。

4 miR-224 与前列腺癌

前列腺癌（Cap）是全球发病率第4的恶性肿瘤，致死率第5，其中澳大利亚、北美发病率最高，约110/10万；我国发病率较低，约10/10万［6］。随着我国人均寿命的增长、饮食结果的改变，Cap发病率、死亡率也在上升［16］。Mavridis等［17］采用RT-PCR检测分析139例前列腺肿瘤组织miR-224的表达水平，其中前列腺增生（BPH）组66例，CaP组73例，发现相对于BPH组，CaP组miR-224表达水平下调；miR-224低表达水平者有许多临床病理特征，如肿瘤侵袭性大，肿瘤分期较高、高血清前列腺特异性抗原（PSA）浓度、更短PFS等；Kaplan-Meier PFS和单因素COX回归分析显示，高表达miR-224与良好预后相关，miR-224可作为独立的区分BPH、CaP标志物，也可作为独立的预后因子；但是采用多因素分析和常规Cap发生指标即病理分期、PSA、Gleason评分时，miR-224不宜作为独立的判断预后标志物。

Lin等［18］检测114例Cap组织及癌旁正常组织的miR-224的表达水平，发现相对于癌旁组织正常组织，癌组织miR-224水平明显下调，Cap所有细胞株（LNCaP、DU145和PC-3）和前列腺正常细胞株中miR-224的表达水平显示，相对于前列腺正常细胞株，Cap细胞株miR-224表达水平均下调；通过质粒共转染和荧光素酶活性证明了TRIB1是其直接靶基因，进一步通过原位杂交、免疫组织化学染色检测癌组织和癌旁正常组织中miR-224表达水平和TRIB1表达水平，发现miR-224表达与TRIB1呈负相关；转染siTRIB1后发现细胞增殖，侵袭、转移明显受抑制、凋亡增多，提示miR-224通过负调控靶基因TRIB1发挥抑癌作用，抑制细胞增殖、侵袭和转移，并促进Cap细胞凋亡。Mashima等［19］发现在TRIB1可通过调节内质网分子伴侣（Endoplasmic Reticulum Chaperone，ER Chaperone）促进Cap的发生和肿瘤细胞的增殖，miR-224-TRBI1-ER Chaperone途径让人们对Cap的发生发展有了进一步的认识，同时也提示miR-224可以作为Cap治疗的潜在靶点。

Lin等［18］发现miR-224下调联合TRIB1上调具有许多类似临床病理特征，miR-224下调联合TRIB1上调和CaP转移、高PSA、高Gleason评分常相关；同时通过Kaplan–Meier分析miR-224联合TRIB1预测CaP预后，均发现低表达miR-224、TRIB1之间的有无生化复发生存率有显著差别，多元变量分析显示，低表达miR-224和高表达TRBI1可以作为独立的预示更短无生化复发生存率指标；提示miR-224通过负调控TRBI1参与肿瘤的发生发展，miR-224、TRBI1可作为前列腺癌的临床病理特征、危险分层潜在标志物，也可作为判断预后的生物标志物。

5 miR-224 与大肠癌

大肠癌是常见的消化道肿瘤，我国发病率呈现上升趋势，南方沿海城市发病率高于北方。研究表明大肠癌为多基因疾病，且有证据提示miRNAs参与了大肠癌的发生发展［20］。miR-224作为其中一员，不仅参与疾病进展，还影响对化疗药物的敏感性。

Wang等［21］发现无淋巴结侵犯结肠癌患者结肠癌组织miR-224表达水平较癌旁正常组织上调。Yuan等［22］发现已发生淋巴结侵犯转移大肠癌患者大肠癌组织miR-224、miR-221表达水平较正常大肠组织下调，且已侵犯淋巴组织miR-224、miR-221*表达水平较大肠癌组织、正常大肠组织均明显下调；高转移性大肠癌细胞株SW620（KM12L4a、DLD1、LoVo）miR-224、miR-221*表达水平较非转移性细胞株SW480（KM12C、HCT116、HT29）明显下调；miR-224、miR-221*与大肠癌TNM分期有关，低水平的miR-224或miR-221*和低分化、疾病晚期、肿瘤体积大、高淋巴结转移率相关；与年龄、性别、部位无关；体外实验，将SW620、SW480细胞转染miR-224、miR-221*模拟物及抑制物，通过基质胶侵袭和迁移Transwell实验，发现转染miR-224、miR-221模拟物组能明显抑制肿瘤细胞的侵袭性和转移特性，对细胞周期及肿瘤生长的速度却无显著影响。将SW480细胞分别转染miR-224、miR-221抑制物后接种裸鼠皮下，发现较对照组肿瘤体积变大和生存时间缩短，将SW620细胞分别转染miR-224、miR-221*模拟物后接种裸鼠皮下，与阴性对照组比较，肿瘤的体积缩小及生存时间延长。随后分别将转染了miR-224、miR-221*模拟物的SW480及转染了miR-224、miR-221*抑制剂的SW620接种于原位皮下后，同样观察到miR-224、miR-221*对肿瘤生长和生存期的影响。为了检测miR-224、miR-221*对大肠癌转移的影响，检测了原位注射裸鼠中血清大肠癌细胞的数目以及常见转移部位（肺、肾、肝、脾），发现miR-224、miR-221*抑制物能显著增加血清中大肠癌细胞的数目及常见转移部位的转移数目，为了进一步验证miR-224、miR-221*与晚期大肠癌转移特性的关系，在尾部血管注入miR-224、miR-221*的抑制物、模拟物，发现注射了miR-224、miR-221*抑制物裸鼠组较模拟物组肺转移数目增高、生存率降低。Yuan等［22］通过生物信息学、荧光素酶实验证实，甲基结合结构域蛋白2（methyl-CpG binding domain protein 2，MBD2）是miR-224、miR-221*共同靶基因；MBD2使乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂（Maspin）启动子甲基化，从而调控Maspin蛋白的表达，Maspin已被证实是一种作用于血管内皮细胞的转移抑制因子，故认为低表达miR-224、miR-221*提高了MBD2，从而进一步抑制了Maspin表达，促进大肠癌的生长和转移。

Mencia等［23］研究发现，与甲氨蝶呤（MTX）敏感型大肠癌细胞相比，耐MTX型大肠癌细胞中miR-224是其中一个下调最明显的基因；通过使用anti-miR-224降低HT29细胞miR-224表达水平至少10倍，以MTX处理转染后细胞作为对照，转染后细胞存活率、细胞活力较对照组升高；另外miR-224下调耐MTX HT29细胞还出现了CDS2、HSPC159、MYST3和SLC4A4靶基因上调，通过转染siRNA干扰mRNA水平后，能明显恢复HT29细胞的MTX敏感性，提示miR-224可通过多个靶基因（CDS2、HSPC159、MYST3和SLC4A4）来影响大肠癌细胞对MTX的敏感性。

综上所述，miR-224在肝癌、胃癌、大肠癌早期上调，在DLBCL、前列腺癌、大肠癌晚期下调，miR-224既可作为致癌基因，也可作为抑癌基因。miR-224在肿瘤的发生发展中扮演者重要角色，有望成为肿瘤治疗的新靶点及肿瘤诊断、预测预后的新的生物标志物。但目前的研究主要集中在表达水平及其靶基因方面，miR-224可以调控多个靶基因参与肿瘤的发生发展，但是有关其具体关系网络及调控机制尚需进一步的研究。

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（2014-12-26收稿 2015-01-05修回）

（本文编辑 陈丽洁）

Research progress of miR-224 and tumor

LIU Maosheng1，2，ZHANG Jixiang1△
1 Department of Gastroenterology，the Second Affiliated Hospital，Nanchang 330000，China；2 Graduate School of Medicine，Nanchang University，Nanchang 330000，China△

miR-224 is a small noncoding RNA that usually binds to response element of target mRNA through the seed sequences，leading to the suppression of translation or mRNA degradation.Recent researches indicate that miR-224 not on⁃ly aberrantly expresses in multiple tumors（hepatocellular carcinoma，gastric carcinoma，diffuse large B-cell lymphoma，prostatecancer，colorectal cancer，etc），playing an important role in tumor suppressor or oncognen，but also has an effect on the chemosensitivity of tumor.In this article，we review recent studies about the mechanism of miR-224 in the tumor develop⁃ment，progression and chemosensitivity.

microRNAs；neoplasms；genes，tumor suppressor；oncogenes；review；miR-224

R730

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.07.034

1南昌大学第二附属医院消化内科（邮编330000）；2南昌大学医学院研究生院

刘茂生（1990），男，硕士在读，主要从事原发性肝癌基因方面的研究

△通讯作者E-mail：jixiangz@tom.com