阿片类药物诱发痛觉过敏的药物干预

顾永丽，孙增先

(江苏省连云港市第一人民医院药学部，连云港 222000)

·药学进展·

阿片类药物诱发痛觉过敏的药物干预

顾永丽，孙增先

(江苏省连云港市第一人民医院药学部，连云港 222000)

应用阿片类药物进行镇痛时可能诱发痛觉过敏，此时增加阿片类药物的剂量不仅不能加强其镇痛效果，反而可能导致疼痛加剧，在这种情况下需应用其他的镇痛药物进行干预。该文总结可用于阿片类药物诱发痛觉过敏的药物及其作用机制，为临床医生选择镇痛药物提供参考。

阿片类药物； 痛觉过敏； 药物干预

目前，阿片类药物仍是治疗和预防急慢性疼痛的主要镇痛药物[1]。然而，阿片类药物在发挥镇痛作用的同时，还激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体通路，激活脊髓环氧化酶(cyclooxygenase，COX)，产生兴奋性氨基酸及其他炎性和致痛递质导致患者手术后疼痛敏感度增加，疼痛加剧，并对阿片类药物的需求量加大，即痛觉过敏[2]。此治疗矛盾给临床镇痛带来了困难。近年来，越来越多的学者对痛觉过敏的发生机制及防治方法进行了研究，笔者通过查阅国内外的相关文献，对阿片类药物诱发痛觉过敏的药物干预情况进行综述。

1 NMDA受体拮抗药的干预

痛觉过敏的发生机制中，NMDA受体的激活起到了关键性作用。NMDA受体广泛存在于中枢系统的脊髓上水平(大脑皮质、海马、丘脑、纹状体、小脑及脑干)和脊髓水平[3]，其内源性配体为谷氨酸，当谷氨酸与NMDA受体结合后，受体激活，引起钙离子(Ca2+)内流，导致中枢痛觉过敏化。

1.1 氯胺酮 氯胺酮是一种合成的麻醉药，上市50余年来，已逐渐被更安全有效的新型麻醉药取代。但近年来发现其在抗痛觉过敏和预防手术后疼痛慢性化方面的疗效，故成为研究热点，重新被认识及应用[4]。氯胺酮是非选择性NMDA受体拮抗药，通过抑制兴奋性氨基酸如谷氨酸与NMDA受体的结合从而阻滞中枢痛觉过敏化发挥抗痛觉过敏作用。大量的临床研究已证明小剂量氯胺酮可以有效预防手术后及慢性疼痛患者使用阿片类药物后诱发的痛觉过敏现象。研究显示，低于麻醉剂量的氯胺酮可以减少手术后24 h内的吗啡需求量，同时减少手术后恶心、呕吐等不良反应[5]。HONG 等[6]对40例择期进行腹腔镜妇科手术患者进行了研究，结果显示手术中给予小剂量氯胺酮(初始剂量0.3 mg·kg-1，维持剂量3 μg·kg-1·min-1)可以明显降低手术后2～3 h的疼痛评分(visual analogue scale，VAS)及吗啡的需求量。YALCIN等[7]的研究显示，手术中给予氯胺酮(初始剂量0.5 mg·kg-1，维持剂量5 μg·kg-1·min-1)可有效防止手术后瑞芬太尼引起的痛觉过敏。患者在手术后24及48 h的疼痛阈值明显增高且VAS及手术后吗啡需求量均明显低于对照组。JOLV等[8]的研究显示，大剂量瑞芬太尼易引发痛觉过敏，但其作用可被小剂量氯胺酮拮抗。然而ENGELHARDT等[9]的研究显示小剂量氯胺酮(初始剂量0.5 mg·kg-1，维持剂量4 μg·kg-1·min-1)并不能防止手术后瑞芬太尼诱发的痛觉过敏。但随后有学者对其结果提出了质疑，因手术中应用丙泊酚维持麻醉，也可抑制NMDA受体，发挥抗痛觉过敏作用[10]，从而掩盖了氯胺酮的作用，无法判断氯胺酮的独立作用。

另外，BOUWENSE等[11]将长期服用阿片类镇痛药引起痛觉过敏的9例患者随机分为S-氯胺酮组(2 μg·kg-1·min-1持续输注3 h)和安慰药组，结果显示，两组的VAS差异无统计学意义，但在S-氯胺酮输注结束时，该组患者的压力疼痛阈值明显高于输注前及安慰药组，而在输注结束后的1 h，两组的疼痛阈值差异无统计学意义。这可能是因为输注氯胺酮的剂量小且时间短，但大剂量或长时间输注氯胺酮可能增加不良反应的发生率[12]，在应用时应权衡利弊。

综上所述，氯胺酮不仅可预防围术期的痛觉过敏，对慢性疼痛患者的痛觉过敏亦有调节作用。

1.2 右美沙芬 右美沙芬是吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，可以拮抗NMDA受体。它作用于脊髓水平的NMDA受体从而影响周围疼痛信号的传递。但其作为临床镇痛的辅助用药目前尚缺乏足够的证据。CHAU-IN等[13]的研究显示，围手术期服用小剂量右美沙芬(30 mg)可以降低手术后患者在麻醉后监测治疗室(postanesthesia care unit，PACU)期间的疼痛评分及吗啡用量，并延长患者手术后第1次需要吗啡解救镇痛的时间，但并没有降低手术后6和24 h的疼痛评分，且增加了手术后24 h吗啡自控镇痛的平均用量。ILKJAER等[14]的研究显示，经腹子宫全切术患者在手术前服用右美沙芬150 mg可以减少手术后0～4 h内的患者自控镇痛( patient-controlled analgesia，PCA)吗啡消耗量，但并不能减轻患者手术后疼痛及痛觉过敏。该研究还显示患者手术后痛觉过敏的程度与手术后24 h内PCA消耗的吗啡总量之间有着较弱的正相关关系。另外，有学者对吗啡/右美沙芬(1/1)复方制剂的镇痛效果进行了研究，结果显示该复方制剂的效果并不优于单用吗啡[15]。但此研究的样本量较小，还需更大规模的研究来证实，并寻找吗啡与右美沙芬复方的最佳比例。有动物实验研究显示，在雄性大鼠应用右美沙芬后增强吗啡的作用高于雌性，提示右美沙芬的作用可能存在性别差异[16]。

2 非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的干预

外周组织的炎症性痛觉过敏主要是激活了C-神经纤维的COX-1和COX-2，从而诱发并维持初级神经元的敏化[17]。此外，前列腺素如前列腺素2可使星形角质细胞和脊髓背角释放兴奋性氨基酸从而激活NMDA受体，产生中枢敏化作用。而NSAIDs是COX抑制药，可以减少前列腺素的生成从而发挥其抗痛觉过敏的作用[18]。LENZ等[19]对16例健康受试者的研究显示，在连续输注瑞芬太尼30 min后诱发的痛觉过敏中，预先给予COX-1抑制药吡咯酸或COX-2抑制药帕瑞昔布均可以减轻痛觉过敏，但帕瑞昔布的效果更强。研究显示在给予瑞芬太尼前30 min给予帕瑞昔布可以防止痛觉过敏的发生，而两药同时应用时则无效。故应在前列腺素引起疼痛系统发生敏化之前使用COX抑制药。此外，非选择性COX抑制药氯诺昔康也可以防止手术中大剂量使用芬太尼诱发的痛觉过敏现象[20]。

3 其他药物

3.1 α2受体激动药 通过作用于外周及中枢的α2受体使局部释放脑啡肽物质，阻滞C-神经纤维并抑制脊髓背角NMDA受体的磷酸化来发挥镇痛作用[21]。KOPPERT等[22]的研究显示，单独应用可乐定没有明显的镇痛及抗痛觉过敏作用，当与瑞芬太尼联用时，可减轻疼痛和痛觉过敏的程度。但两药联用时血氧饱和度下降的发生率会上升，临床应予以注意。另外，BELGRADE等[23]的研究显示，11例住院痛觉过敏患者输注盐酸右美托咪定后，有7例患者出院时其阿片药物的基础用量明显减少。但也有研究表明手术前单剂量的可乐定(150 μg)并不能降低手术中瑞芬太尼诱发的痛觉过敏，亦不能降低手术后吗啡的用量及疼痛评分[24]。因此，还需要更多的临床研究来验证α2受体激动药用于治疗痛觉过敏的效果并寻找其最佳给药途径、给药剂量和给药时间。

3.2 丁丙诺啡 该药是阿片受体的部分激动药，可以部分激动μ受体同时拮抗K和δ受体。近来它的舌下制剂丁丙诺啡/纳洛酮(商品名：赛宝松)已用于治疗阿片依赖。动物实验显示丁丙诺啡可能通过作用于孤啡肽受体及阿片受体发挥其抗痛觉过敏作用[25]。对15例健康受试者静脉或舌下应用丁丙诺啡可以长时间发挥抗痛觉过敏的作用。但疼痛评分并没有变化，28%的患者静脉应用丁丙诺啡发生了恶心、呕吐[26]，临床应用时应予以注意。

3.3 金刚烷胺 该药是NMDA受体的非竞争性拮抗药，主要通过防止中枢敏化机制来预防痛觉过敏。研究显示，围手术期使用金刚烷胺可降低手术后48 h的吗啡消耗量[27]。

3.4 美沙酮 该药是合成阿片类药物。在长期服用阿片类药物并怀疑发生痛觉过敏的患者，换用美沙酮可以减轻或逆转痛觉过敏。SALPETER等[28]的一项回顾性研究显示，小剂量美沙酮(<15 mg·d-1)可长期维持有效镇痛且不会发生痛觉过敏。而大剂量美沙酮的μ受体激动作用会抵消其拮抗NMDA受体的作用，反而会加剧疼痛。另外，美沙酮用于治疗慢性疼痛和阿片类药物依赖时可能会增加疼痛敏感性[29]。这些因素可能会限制其在痛觉过敏方面的应用。

4 结束语

痛觉过敏是指外周组织损伤或炎症导致机体对伤害性刺激产生过强的伤害性反应，或对非伤害性刺激产生伤害性反应的现象[30]。阿片类药物诱发的痛觉过敏主要有以下临床特征：①疼痛呈弥漫性，性质不确定，可从以前的疼痛部位扩散到其他部位；②症状与阿片类药物的戒断症状相似，因两者有相似的神经生物学机制[31]；③对曾依赖并采用阿片药物维持治疗的患者，临床上可根据其疼痛阈值、耐受性和疼痛扩散模式的变化来验证是否其发生了痛觉过敏[32]；④增加阿片类药物的剂量，痛觉过敏反而加重。痛觉过敏的产生与阿片类药物的药动学特点有关，药物作用时间越短，痛觉过敏现象越明显，且出现越快[33]。

阿片药物耐受表现为频繁使用阿片类药物后需要更大剂量的药物才能达到相同的效果。长期使用阿片类药物的患者既可发生阿片耐受现象(镇痛机制的脱敏)又可发生痛觉过敏(疼痛发生前的敏化机制)或者两者兼有。

目前临床上面临的困境：①很难区分痛觉过敏和阿片药物耐受情况；②未阐明阿片类药物和痛觉过敏发生之间的直接因果关系；③痛觉过敏通常也发生于阿片耐受患者。这些患者对加大阿片类药物剂量和采取多模式镇痛均无反应，包括一些抗抑郁药、抗惊厥药、抗炎药等。

现有研究还存在一些方法学问题：①临床上如何界定痛觉过敏，特别是在短期的临床试验中，很难解释疼痛评分的微小变化；②疼痛程度的增加是否真的由痛觉过敏引起的？有些试验并未提供充足的数据来证实；③没有阐述患者最佳的给药剂量和剂型，最常用的就是静脉注射或静脉滴注。

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.018

2013-05-29

2014-01-22

顾永丽(1988-)，女，江苏连云港人，药师，硕士，从事临床药学工作。电话：(0)18961327767，E-mail：452058686@qq.com。

R971.1；R969

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1004-0781(2015)05-0632-04