1例高龄患者肺部多重耐药菌感染的药学监护

周甘平，林春燕，黄华田

(广西壮族自治区江滨医院1.临床药学科；2.重症医学科，南宁 530021)

·临床药师交流园地·

1例高龄患者肺部多重耐药菌感染的药学监护

周甘平1，林春燕1，黄华田2

(广西壮族自治区江滨医院1.临床药学科；2.重症医学科，南宁 530021)

目的 为临床治疗高龄患者肺部多重耐药菌感染提供药学服务。方法 临床药师参与重症医学监护病房的1例高龄肺部多重耐药菌感染患者的会诊与治疗。分析高龄患者泛耐药细菌感染原因、病原菌的分布及耐药程度，与临床医师一起制订用药与治疗方案及药学监护。结果 高龄患者肺部多重耐药菌感染要特别注意个体差异，并根据当时用药产生的不良反应，制订给药治疗方案。该案采用亚胺培南/西司他丁延时静脉滴注给药，并联合头孢哌酮/舒巴坦治疗泛耐药鲍氏不动杆菌引起的肺部感染效果良好，药品不良反应较少。结论 临床药师利用自己掌握的药学专长，协助临床医师用药，为患者用药安全及有效性提供保障。

临床药师；高龄患者；多重耐药菌；重症医学监护病房；药学监护

多重耐药菌(multidrug-resistant organism，MDRO)，主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌[1]。其引起的感染呈现复杂性、难治性等特点。原因是临床不合理使用和无指征滥用抗菌药物，造成致病菌外排膜泵基因突变，其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。我院近年来，超80岁高龄感染MDRO患者逐渐增多，因基础疾病多，免疫功能低，易发老年多器官功能衰竭(multiple organ failure in the elderly，MOFE)，死亡率高，且对多种抗菌药物的治疗不敏感，临床治疗困难，预后通常较差。笔者配合医师，对1例高龄院内肺部MDRO感染者的用药进行药学监护，报道如下。

1 病例概况

患者，男，81岁，于2013年9月11日出现咳嗽、咯痰增多，伴有呼吸困难。既往病史：有慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、2型糖尿病、腔隙性脑梗死、慢性肾功能不全、胃十二指肠溃疡等病史。入院时查血常规示：白细胞计数(white blood cell count，WBC)7.1×109·L-1，中性粒细胞百分数(neutrophil,N)79.7%；胸部CT：两肺各叶见斑片状密度增高影，边界欠清。临床给予：莫西沙星、阿米卡星(0.15 g，q12h)抗感染治疗，患者咳嗽、咯痰、气促症状好转。于2013年9月17日停用阿米卡星后，咳嗽、咯痰再次增多，呼吸困难逐渐加重。2013年9月18日复查血常规示：血小板计数(platelet count，PLT)14×109·L-1，反复输注机采血小板，但效果欠佳。至2013年9月25日复查血常规示：WBC 9.1×109·L-1，N% 86.2%，PLT 23×109·L-1，呼吸衰竭、感染加重，从普通病房转入重症病房(intensive care unit，ICU)以进一步治疗。体检：体温37.8 ℃，心率89次·min-1，呼吸42次·min-1，血压137/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神清，痰多且黏稠，自主排痰能力差，血氧饱和度80%。气促、呼吸费力，可见三凹征，左中下肺可闻及少量湿啰音，心率89次·min-1，律齐。双下肢无水肿。辅助检查：血常规：WBC 10.0×109·L-1，N 86.7%，PLT 23×109·L-1；血生化：清蛋白30.9 g·L-1，血清肌酐(serum creatinine，Scr )66.0 μmol·L-1，胱抑素-c(cystatin C，CysC)1.73 mg·L-1。

2 治疗过程及药学监护

患者高龄，有多种基础疾病，急起咳嗽咯痰、呼吸窘迫，痰多不易自行排出，全身炎症反应明显，体检可见三凹征，双肺呼吸音减弱，干湿啰音及痰鸣音增多，需建立人工气道及机械通气。ICU临床诊断：重症肺炎，伴发慢性阻塞性肺疾病急性加重。

2.1 抗感染用药 治疗转入ICU后，于2013年9月29日首选使用美罗培南抗感染，血WBC及N%呈缓慢下降趋势，但患者仍有反复中低热，痰量无减少，自主呼吸功能差，需呼吸机辅助呼吸，血小板仍持续下降，肾功能监测提示血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、Cr、 CysC持续上升。多次肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)培养结果示：多重耐药溶血葡萄球菌(multi-drug resistant staphylococcus haemolyticus，MRCON)株。临床考虑肺部感染控制不理想。

2.2 临床药师进行药学监护 用美罗培南抗感染7 d起，联用利奈唑胺治疗(当时PLT 66×109·L-1)。7 d后，患者体温恢复正常，血WBC、N%正常，提示抗感染治疗有效。2013年10月13日起，多次BALF培养结果示：多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistant acinetobacter baumannii，MDRAB)，对碳青霉烯类耐药，对头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素敏感。临床停用美罗培南，改用：头孢哌酮/舒巴坦(2：1)联合米诺环素胶囊降阶梯治疗。2013年10月15日复查血常规示：PLT 32×109·L-1。ICU即邀请临床药师会诊指导抗感染药物治疗，临床药师鉴于患者的临床诊断及前期的药物治疗状况，建议临床医生密切监测患者凝血功能。依据临床诊断，患者血小板水平在感染有所好转的情况下仍未能逐渐恢复，考虑到利奈唑胺引发血小板减少的现象与疗程有关(通常疗程需超过2周)[2]。基于潜在的治疗风险，既要避免用易引起继发性血小板减少的药物，又要以抗感染治疗为主线，故在抗感染治疗与药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的风险上，同时并存着治疗与ADR的冲突。临床医生参照利奈唑胺的药品说明书推荐医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)疗程(10～14 d)，在保障用药安全、满足抗感染治疗的前提条件下，完成利奈唑胺疗程。临床药师建议加强支持治疗前提下，使用胸腺肽α1及静脉滴注人血免疫球蛋白加强免疫支持治疗、辅助提高血小板水平，预防药物治疗过程中可能发生的血小板减少，临床采纳了建议。

2.3 对泛耐药鲍曼不动杆菌(extensively drug resistant A.baumannii，EDRAB)和ADR处置的建议 患者自2013年10月25日起反复出现气道内出血，且伴有中低热(最高体温38.3 ℃)，呼吸功能较前差，血WBC、N%及C反应蛋白(C-reactive protein， CRP)较前增高，多次BALF培养结果示MDRAB，临床考虑患者肺部感染加重。2013年10月29日CRP 113.19 mg·L-1，清蛋白27.2 g·L-1。针对可能新的责任病原体——MDRAB，临床医生于2013年10月17日起，给予头孢哌酮/舒巴坦(2：1)3.0 g，q8h静脉滴注并联合米诺环素胶囊0.1 g鼻饲q12h(首剂加量)，抗感染治疗12 d，但疗效欠佳，后续BALF培养示：鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦敏感性改变(中介→耐药)，仅对米诺环素、多粘菌素B敏感，结合患者存在EDRAB感染的危险因素(高龄、近期反复使用广谱抗生素、糖尿病、血小板降低、长期卧床等)，2013年10月29日临床药师建议停用米诺环素，改予：亚胺培南/西司他丁1.0 g(以亚胺培南计算)，q8h，静脉滴注，使用输液泵延时滴注≥3 h，继续联合头孢哌酮/舒巴坦(2：1)3.0 g，静脉滴注，q8h抗感染，并加用胸腺肽α1、静脉滴注人血免疫球蛋白等加强免疫和营养支持治疗及适当补充维生素K1。患者血小板仍偏低(84×109·L-1)，临床医师考虑感染或药物可能导致的血小板减少，临床药师根据患者的临床诊断及检测结果，再建议给予，注射用重组人白细胞介素-11 25 μg·kg-1·d-1，皮下注射。临床医师结合患者的实际情况，又考虑临床药师的提议，经讨论采纳临床药师的建议。2013年11月2日起患者体温维持在36.8～37.6 ℃，炎症反应降低，自主呼吸功能有所改善，呼吸机支持条件降低，血小板续升维持在正常范围，患者病情稳定，予降阶梯治疗转入普通病房至康复出院。

3 讨论

3.1 继发性血小板的减少 患者入院时PLT 165×109·L-1，2013年9月15日开始出现血小板下降(20×109～80×109·L-1)，2013年9月28日行骨髓穿刺检查，骨髓象示病态造血，巨核系生成障碍，结果不支持原发性血液疾病，结合患者有重症肺炎，考虑患者的血小板减少为继发性，可能与感染或药物相关。本例患者肺部感染发病初期已出现血小板减少，病程中需要针对MRCON所致的肺部感染进行治疗，因患者高龄，肝肾功能较差，临床选择利奈唑胺抗感染治疗。国外有Meta分析报道利奈唑胺相关血小板减少症的发生率为11.8%[3]，国内有针对高龄患者的小样本研究表明，使用利奈唑胺注射剂组血小板降低的发生率为46.7%[4]。

患者病程中血小板低，反复气道内出血，为降低严重出血的风险，曾多次予直接输注血小板，PLT暂时回升，但输注的血小板在体内迅速可被破坏，反复使用易产生同种抗体，无法解决根本问题[5]。静脉丙种球蛋白疗法费用过于昂贵，患者存在耐药性细菌所致的顽固重症感染，经积极抗菌治疗仍难以控制，且有胃、十二指肠溃疡等病史，故不宜使用大剂量糖皮质激素冲击治疗[6]。因此，临床药师建议选择注射用重组人白细胞介素-11联合胸腺肽α1治疗。重组人白细胞介素-11作用于骨髓细胞中的原始造血干细胞，可引起巨核祖细胞增殖，促进巨核细胞成熟，增加外周血小板数量。有报道，脓毒症相关血小板减少症的患者，在积极抗感染治疗的同时加用重组人白细胞介素-11，可加速血小板数量的恢复，缩短血小板减少的持续时间，减少血小板输注，改善预后[7]。结果患者在不终止利奈唑胺的治疗1周后，血小板数量逐渐回升，并能维持在正常范围，无气道出血。

3.2 对EDRAB感染的治疗与抗感染的用药 本患者在临床治疗中继发感染了EDRAB。泛耐药菌株(pan resistant bacteria，PRB)是仅对 1～2种对其感染治疗有效的抗菌药物(主要是替加环素和/或多粘菌素)敏感的菌株[8]。因EDRAB的耐药机制多样以及其高度耐药性的特点，使得临床在治疗EDRAB感染时选择抗菌药物困难。国内鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识：针对EDRAB，推荐以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂联合米诺环素、替加环素、碳青霉烯类等的治疗方案[9]。专家共识所推荐的可与舒巴坦制剂联合作用的其他抗菌药物中，多粘菌素B或E为抑菌药，其肾毒性限制在高龄患者中的使用。

舒巴坦在一定程度上可减少OXA型酶对碳青霉烯类抗生素的破坏，而碳青霉烯类对AmpC 等其他酶高度稳定，在碳青霉烯酶被舒巴坦在一定程度抑制的情况下，可充分发挥其对不动杆菌的杀菌活性，因此，联合应用舒巴坦与碳青霉烯类抗菌药物具有协同效应[10]。另据文献报道，碳青霉烯类与其他抗菌药物联合可能增强其对鲍曼不动杆菌的抗菌活性，其中，亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合的协同作用最强，适用于耐药鲍曼不动杆菌的治疗[11]。PECK等[12]在体外用单一药物对6种不同类型的亚胺培南耐药型AB的抗菌试验显示，只有亚胺培南具有持续有效的抗菌活性。在2012版《ABX指南》中，关于抗菌药物的敏感性显示，鲍曼不动杆菌对亚胺培南/西司他丁的敏感性高，推荐为一线用药[13]。再者根据PD·PK-1原理，延长时间依赖型抗生素的输注时间，可以增加T>最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)的程度，提高PK-PD折点[14]，提高治疗效果。有研究显示，亚胺培南或美罗培南3 h输注效果优于30 min输注效果。该给药方案考虑患者为高度耐药细菌所致的感染，亚胺培南/西司他丁采用了输液泵延时≥3 h静脉滴注的方法，以提高感染的治愈率[15]。综上所述，对本例患者，建议采用亚胺培南/西司他丁延时静脉滴注给药并联合头孢哌酮/舒巴坦治疗EDRAB引起的肺部感染。

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DOI 10.3870/yydb.2015.08.032

2014-06-19

2014-10-06

周甘平(1975-)，男，广东开平人，副主任药师，学士，研究方向：医院药学。电话：(0)13978134000，E-mal：573073996@qq.com。

林春燕(1983-)，女，广西钦州人，药师，硕士，研究方向：抗感染药学。电话：(0)13607719321，E-mail：59921249@qq.com。

R969.3；R563.1

B

1004-0781(2015)08-1106-03