1例肾移植术后腹泻患者的药学监护

罗丽芳，刘立民

(江西省人民医院药剂科，南昌 330006)

1例肾移植术后腹泻患者的药学监护

罗丽芳，刘立民

(江西省人民医院药剂科，南昌 330006)

目的 为临床药师参与肾移植术后腹泻的治疗，开展药学服务提供经验。方法 临床药师结合患者临床表现和药学专业相关知识，在患者两次腹泻时提供的合理用药建议。结果 通过对患者实施全程药学监护，患者腹泻得到有效控制。结论 药师参与肾移植术后腹泻治疗方案的制定，有利于提高临床治疗水平，促进合理用药。

吗替麦考酚酯；他克莫司；药学监护；临床药师；移植，肾；腹泻；

腹泻为肾移植术后常见并发症。与非移植腹泻患者相比，肾移植患者本身存在多种慢性疾病，且需长期使用免疫抑制药，故其病情复杂，治疗有特殊性[1]。笔者对1例肾移植术后腹泻患者实施药学监护，参与制定和调整治疗方案，探讨临床药师在实际工作中如何对此类患者进行个体化药学监护。

1 病例概况

患者，男，58岁。因肾移植术后8年，腹泻1个月余住院。8年前因尿毒症行同种异体肾移植术，术后一直口服环孢素+吗替麦考酚酯+泼尼松抗排斥治疗，1个多月前无明显诱因出现腹泻，曾在当地医院予头孢曲松和左氧氟沙星抗感染治疗，症状反复，为求诊治来我院。体温36.0 ℃，呼吸 20次·min-1，脉搏72 次·min-1，血压88/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腹平坦，右下腹见一约15 cm长的斜行手术瘢痕，腹软，无压痛、反跳痛，右下腹可触及移植肾，无压痛、叩击痛，肠鸣音稍亢进。血肌酐185 μmol·L-1。入院诊断：腹泻；肾移植状态。

2 主要治疗经过与药学监护

入院后予环孢素软胶囊 100 mg，po，q12h，吗替麦考酚酯 0.5 g，po，q12h，泼尼松 10 mg，po，qd抗排斥，羟苯磺酸钙 0.5 g，po，q12h改善微循环，补液等。第2天腹泻未见好转，血常规、大小便常规及电解质检测结果均未见明显异常。临床药师详细了解病史、检查结果和用药情况。考虑腹泻与免疫抑制药吗替麦考酚酯有关，与临床医师讨论后，达成一致意见，将吗替麦考酚酯改为咪唑立宾。嗣后2 d无腹泻。第5天医师考虑到近段时间肌酐一直偏高，而他克莫司在移植患者的短期生存率和肌酐的控制上均优于环孢素，将环孢素改为他克莫司(1.0 mg，po，q12h)，随后3 d无腹泻。第9天腹泻再发，此时检测他克莫司血药浓度为11.9 μg·L-1。临床药师认为是他克莫司浓度过高所致，与医师讨论后，他克莫司减量：0.5 mg，po，q12h，随后腹泻渐缓解至消失。3 d后复查他克莫司浓度为6.7 μg·L-1，出院。

2.1 初始腹泻的分析与干预 肾移植术后腹泻常见原因如下：真菌、细菌或病毒的机会性感染，移植物抗宿主病，淋巴系统恶性肿瘤，抗生素相关性腹泻，免疫抑制药物相关性腹泻，结肠癌，炎性肠病等。患者入院时的疾病特点为：腹泻1个月余，无发热，无腹痛；予头孢曲松和左氧氟沙星抗感染治疗无效；血常规、大便常规无明显异常。根据其疾病特点，暂排除了真菌、细菌或病毒的感染可能、移植物抗宿主病、淋巴系统恶性肿瘤和抗生素相关性腹泻。而结肠癌、炎性肠病的发生概率较低，因其不愿接受肠镜检查，故暂不考虑这两种疾病。入院时所使用的环孢素和吗替麦考酚酯均有引起腹泻的可能，且吗替麦考酚酯与环孢素或他克莫司联用后会使腹泻概率大大提高，吗替麦考酚是引起腹泻的重要原因[2]。因此药师考虑入院时的腹泻由吗替麦考酚酯所致。肾移植术后免疫抑制药相关性腹泻的治疗包括对症治疗和对因治疗。对症治疗包括饮食处理(轻、重型腹泻予清淡流质或半流质饮食，重型伴呕吐者可暂禁食)，纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱和营养失衡，必要时给予蒙脱石等止泻药和微生态制剂调节肠道菌群。患者入院后已给予对症治疗，现主要围绕对因治疗展开，即调整免疫抑制药。因考虑是吗替麦考酚酯引起的腹泻，且吗替麦考酚酯致腹泻不存在剂量依赖关系，可能是局部机制[2-4]。药师建议停止使用吗替麦考酚酯，改用咪唑立宾继续抗排斥治疗。该患者在入院第2天改吗替麦考酚酯为咪唑立宾后腹泻明显好转。

2.2 再发腹泻的分析与干预 入院后第9天再发腹泻，此时患者由环孢素改用他克莫司已有4 d，结合药物的半衰期考虑，血药浓度已达稳态，药师建议监测其血药浓度，查他克莫司浓度为11.9 μg·L-1。肾移植术后8年他克莫司的正常浓度范围为5～8 μg·L-1，此次监测结果高于正常范围[5-6]。由于他克莫司引起腹泻发生的概率较高，且他克莫司致腹泻存在剂量依赖性[7-8]。患者在未用他克莫司之前腹泻已明显好转，使用他克莫司初期血药浓度较低尚未达稳态时亦未出现腹泻，故药师认为腹泻可能与他克莫司浓度过高有关，建议将他克莫司剂量减半。随后患者腹泻逐渐缓解至消失，3 d后复查他克莫司浓度为6.7 μg·L-1，达目标浓度。

3 讨论

由于大剂量使用免疫抑制药和预防性使用广谱抗菌药物，大多数患者在移植后不同时期出现不同程度的以腹泻为主的肠道症状。肾移植术后腹泻的原因众多，而免疫抑制药相关性腹泻是其重要原因之一。研究报告，在移植患者的治疗过程中使用的免疫抑制药物导致腹泻发生率如下：环孢素为10.3%，他克莫司为21.8%，吗替麦考酚酯+环孢素为17.8%，吗替麦考酚酯+他克莫司为53.1%[2]。显然环孢素和他克莫司均能引起腹泻，且两药与吗替麦考酚酯联用后腹泻的概率显著提高，因此肾移植术后出现免疫抑制药相关性腹泻时，临床药师首先应当考虑腹泻是否由吗替麦考酚酯所致。

各种免疫抑制药不仅引发腹泻的概率不同，作用机制亦有所不同。早期研究认为环孢素可能通过减少肠道对葡萄糖的吸收致腹泻，后来研究表明环孢素并不影响葡萄糖的吸收，其机制需进一步研究[9-10]。他克莫司常见的消化道毒性为腹泻，研究发现他克莫司可能通过降低肠道上皮的活力，减少葡萄糖的吸收，导致腹泻[10]。关于吗替麦考酚酯引起腹泻的机制亦未明确，研究显示其可以导致小肠绒毛萎缩和结肠腐蚀性改变，此病理变化可能是导致腹泻的重要原因[11-12]。曾推测吗替麦考酚酯致腹泻有剂量依赖性[13]，后来研究显示，吗替麦考酚酯及其代谢物的浓度与腹泻无直接关联，其引起腹泻的机制可能是局部机制，涉及到吗替麦考酚酯的代谢物霉酚酸的葡萄苷酸化[2-4]。由于各种免疫抑制剂引发腹泻的作用机制不同，临床药师所实施的药学干预也应有所不同。当考虑是吗替麦考酚酯致腹泻时，因其不存在剂量依赖性，应建议直接停药；当考虑是他克莫司致腹泻时，因其具有剂量依赖性，应建议及时监测血药浓度，根据监测结果调整他克莫司的剂量。

器官移植术后患者腹泻发生率较高，其中有很大一部分与免疫抑制药的使用有关，而吗替麦考酚酯和他克莫司是常引起腹泻的两个免疫抑制药，临床药师在实施药学监护过程中应建议临床用药时注意病因分析，加大血药浓度监测频率，及时调整用药方案。

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DOI 10.3870/yydb.2015.08.034

2014-06-03

2014-08-13

罗丽芳(1981-)，女，湖南永州人，主管药师，硕士，研究方向：临床药学。电话：0791-86895763，E-mail：luolif8108@163.com。

R969.3；R617

B

1004-0781(2015)08-1112-02