潜伏性结核菌感染预防性治疗对母婴结局的影响

杨静华，王 艳，王翠霞，王建玲，朱艳霞，査月芳

(1. 河北省胸科医院，河北 石家庄 050041；2. 河北省无极县医院，河北 无极 052400)

潜伏性结核菌感染预防性治疗对母婴结局的影响

杨静华1，王 艳1，王翠霞1，王建玲1，朱艳霞2，査月芳1

(1. 河北省胸科医院，河北 石家庄 050041；2. 河北省无极县医院，河北 无极 052400)

目的探讨潜伏性结核菌感染(LTBI)预防性治疗对母婴结局的影响。方法根据是否行预防性治疗将120例LTBI育龄妇女分为治疗组70例和对照组50例。治疗组孕前及妊娠中期口服异烟肼和利福平，妊娠早期口服异烟肼及乙胺丁醇，疗程3个月。对照组未给予抗结核治疗。比较2组产妇预后及妊娠结局。结果治疗组重症结核、活动性结核及结核性脑膜炎的发病率及低体质量儿出生率、自然流产率、死胎率、死产率、胎儿宫内生长受限发生率均低于对照组，新生儿存活率高于对照组。结论LTBI者给予预防性治疗，可防止发展为活动性肺结核及重症结核，提高婴儿存活率，改善妊娠结局。

潜伏性结核菌感染；妊娠；肺结核

目前全球至少有20亿人存在潜伏性结核菌感染(LTBI)，2000年全国结核病流行病学调查显示，我国每年有0.72%人发生LTBI，一般人群中31%存在LTBI，LTBI是活动性结核病的主要来源，普通人群中存在LTBI者有5%～10%的风险发展成为活动性结核病，对LTBI人群开展预防性治疗是结核病控制的一项重要措施[1]。LTBI时结核菌存在于机体内，虽然不活动但有活力，当妊娠时机体免疫力低下、体内雌激素水平升高、早孕期严重的胃肠道反应、分娩时第二产程体力消耗、分娩后膈肌下降、肺组织扩张、产后疲劳，均易导致活动性结核病发生或使原有结核病进一步加重。多项研究显示[2-3]，妊娠、分娩可诱发急性血行播散型肺结核、结核性脑膜炎、肺外结核。妊娠合并肺结核如能早期诊断，尤其是产前诊断，给予早期、联合、规律、足疗程抗结核治疗，可降低重症结核发生率及孕产妇死亡率，但LTBI行预防性治疗对母婴结局的影响少见文献报道。为了解育龄妇女LTBI者胎儿发育及分娩后病情进展情况，笔者回顾性分析本院收治的120例LTBI妇女临床资料，探讨LTBI预防性治疗对孕妇及妊娠结局的影响。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2003—2013年河北省胸科医院收治的LTBI育龄妇女120例，均有结核密切接触史(多数为本院职工，部分为结核病住院患者的陪床家属)。其中孕前LTBI 58例，孕期LTBI 62例(早孕50例，中期妊娠12例)；年龄18～38岁，平均26岁。结核菌素试验(PPD)强阳性，但所有患者双肺影像学检查均正常(妊娠期行影像学检查前签署知情同意书，检查时用铅衣保护腹部)；且无肺外结核症状、体征；无低热、盗汗、乏力等结核中毒症状，排除活动性结核病，确诊为LTBI[4]。70例行预防性治疗者为治疗组，孕前38例，孕期32例；年龄22～30岁。50例因恐惧不良反应而拒绝抗结核治疗为对照组，孕前20例，孕期30例；年龄23～31岁。本研究经本院医学伦理委员会审核通过，患者知情同意并签署知情同意书，自愿参加本研究。

1.2治疗预防性治疗方法 孕前及中期妊娠者：异烟肼(西安利君制药有限公司，国药准字H61022499)0.3 g,1次/d顿服；利福平(无锡福祈制药有限公司，国药准字H10940012)0.45 g,1次/d顿服,共口服3个月。孕前者停药3个月以上妊娠或行辅助生殖技术妊娠(1例)。早期妊娠者：异烟肼0.3 g, 1次/d顿服；乙胺丁醇(沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21021909)0.75 g,1次/d顿服，共口服3个月。治疗组患者在预防性治疗的同时服用保肝药护肝宁胶囊(重庆希尔安制药有限公司，国药准字H20040628)1.0 g，3次/d。

1.3观察项目 ①孕期及产后3个月内症状、体征(包括发热、盗汗、乏力、咳嗽、咳痰、胸痛等活动性结核病的临床表现)、肺部DR平片检查、痰涂片抗酸染色检查、结核杆菌DNA测定，确定结核发生情况。②妊娠结局：自然流产、死胎、死产、胎儿宫内生长受限的发生率,低体质量出生儿的发生率,新生儿畸形、新生儿死亡率。

1.4统计学方法 使用SPSS 15.0统计软件进行统计学处理，计数资料采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组结核发生情况 对照组活动性结核、血行播散型肺结核、合并结核性脑膜炎发生率高于治疗组(P<0.05)。见表1。

表1 2组结核发生情况 例(%)

注：①与治疗组比较,P<0.05。

2.22组妊娠结局比较 对照组婴儿存活率低于治疗组(P<0.05),低体质量出生儿多于治疗组(P<0.05),自然流产率、死胎、死产率、胎儿宫内生长受限发生率均高于治疗组(P均<0.05)。治疗组无新生儿死亡，且存活新生儿未发现先天性结核病及新生儿畸形，胎盘结核-DNA检查均为阴性，病理未发现结核病灶。见表2。

表2 2组妊娠结局比较 例(%)

注：①与治疗组比较，P<0.05。

3 讨 论

LTBI是指宿主感染了结核分枝杆菌后，由于身体抵抗力强而未致病，结核菌在宿主身体内潜伏起来呈休眠状态，因而患者无活动性结核的临床表现及影像学征象，痰涂片阴性，只是表现为PPD强阳性或近期由阴性转为阳性。大多数的活动性结核是未经治疗的潜伏感染的结核杆菌重新被激活所致，当机体处于免疫力低下或抑制状态，其体内结核杆菌重新被激活的概率大幅度提高。有研究表明，人初次感染结核杆菌后，有5%～10%的感染者在2～5年内发展为有临床表现的活动性结核病，其余大部分感染者成为无临床症状的LTBI[5-6]。也有学者报道LTBI中10%～20%还可转为活动结核病[7]，对ITBI者进行筛查和预防性治疗是结核病控制的重要组成部分，能将潜伏性感染者后续发病风险降低90%左右[8]。我国目前一般将PPD试验硬结直径≥15 mm作为预防性治疗的阳性标准[9]，前提是排除活动性结核。目前常用异烟肼联合利福平，每天顿服2～3个月方案[10]。有研究显示：对LTBI者进行6个月异烟肼治疗，可减少69%的结核病发病，12个月的治疗可减少93%[11]。随后多个临床结果证实，使用异烟肼对LTBI者进行至少6个月的预防治疗,可减少后续结核发病率25%～92%[12]。

Sheriff等[13]报道妊娠妇女(孕12～40周)有26.2%～37.4%存在LTBI。妊娠和分娩后妇女免疫力低下，可使潜伏感染的结核杆菌重新被激活而诱发活动性结核，而患有活动性肺结核的孕妇妊娠结局不良，可致流产、早产、宫内感染，围生期结核妇女的病死率高(30%～40%)[13]。虽然目前未见肺结核增加胎儿畸形率的相关数据, 但据多项研究报道, 妊娠合并结核患者中早产率、 小于胎龄儿、 低体质量儿、 新生儿死亡率明显增加[14-15]。

本研究结果显示，治疗组重症结核、活动性结核及结核性脑膜炎的发病率及低体质量儿出生率、自然流产率、死胎率、死产率、胎儿宫内生长受限发生率均低于对照组，新生儿存活率高于对照组。且存活新生儿未发现先天性结核病及新生儿畸形，说明行预防性治疗可降低自然流产、胎儿生长受限、低出生体质量儿、新生儿死亡的发生率。妊娠早期口服异烟肼、乙胺丁醇及妊娠3个月后口服利福平未发现对新生儿有明显致畸作用。

综上所述，对于有生育要求的育龄妇女尤其是有结核病史、肺结核密切接触史、原发不孕史的妇女在孕前或行辅助生殖技术前应常规行PPD试验，妊娠妇女在孕检时也常规行PPD试验，强阳性者即LTBI者给予预防性治疗，使LTBI得到控制，防止发展为活动性结核，从而使妊娠结局得到改善。

[1] 刘二勇,周林,成诗明,等. 结核分枝杆菌潜伏性感染及预防性治疗研究进展的系统评价[J]. 中国防痨杂志,2013,35(4) ：231-239

[2] 毕瑶，李静松，徐铮，等. 分娩诱发急性粟粒型肺结核7例临床分析[J]. 中国实用内科学，1995，15(10)：122

[3] 雷素英，潘莹. 妊娠期合并肺结核诊治时机与产妇预后的关系[J]. 中国防痨杂志，2002，24(1)：24

[4] 陈献雄，杨倩婷，陈心春. 结核分枝杆菌潜伏感染早期两种检测方法的比较分析[J]. 热带医学杂志，2009，9(7)：742-744

[5] Shen HB,Wang HH. Reactions advances in therapeutic anti-tuberculosis vaccines[J]. J Microbes Infect,2010，5(2)：111-116

[6] Lalvani A，Pareek M. A 100 year update on diagnosis of tuberculosis infection[J]. Br Med Bull，2010，93(1)：69-84

[7] Andersen P,DohertyT M,Pal M,et al. The prognosis of latent tuberculosis：can disease be predicted[J]. Trends Mol Med，2007，13(5)：175-182

[8] Richeldi L. An upaate on the diagnosis of tuberculosis infection[J]. Am J Respir Crit Care Med，2006，174(7)：736-742

[9] 屠德华. 结核感染的预防性化疗[J]. 合理用药，2005，3(2)：32-34

[10] 叶任高，陆再英. 内科学[M]. 6版. 北京：人民卫生出版社，2005：39-56

[11] International Union Against Tuberculosis Committee on Prophylaxis. Efficacy of various durations of isoniazid preventive therapy tuberculosis：five years of follow-up in the IU-AT trial．InternationaI Union Against Tuherculosis Committee on Prophylaxis[J]. Bull World Health Organ，1982，60(4)：555-564

[12] Menzies D，Al Jahdali H，Al Otaibi B. Recent developments in treatment of latent tuberculosis infection[J]. Indian J Med Res，2011，133(3)：257-266

[13] Sheriff FG,Manji KP,Manji MP,et al. Latent tuberculosis among pregnant mothers in a resource poor setting in Northern Tanzania：a cross-sectional study[J]. BMC Infect Dis，2010,7(10)：52-58

[14] Vallejo JG，Starke JR. Tuberculosis and pregnancy[J]. Clin Chest Med，1992，13(4)：693-707

[15] Lin HC,Chen SF. Increased risk of low birth-weight and small for gestational age infants among women with tuberculosis[J]. BJOG,2010, 117(5)：585-590

2014年度河北省科学研究重点课题计划(ZD 20140477)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.022

R52

B

1008-8849(2015)30-3366-02

2015-01-04