局部进展期胃癌根治术后三维适形放疗联合同期化疗与单纯化疗的对比研究

刘广国，肖仕明，赵清梅，陈 娟

(川北医学院附属第二医院/四川绵阳四〇四医院,四川 绵阳 621000)

局部进展期胃癌根治术后三维适形放疗联合同期化疗与单纯化疗的对比研究

刘广国，肖仕明，赵清梅，陈 娟

(川北医学院附属第二医院/四川绵阳四〇四医院,四川 绵阳 621000)

目的比较局部进展期胃癌根治术后三维适形放疗联合同期化疗与单纯化疗的疗效及安全性。方法将76例拟行胃癌根治术的病理诊断为Ⅱ～Ⅳ期的患者随机分为2组，观察组38例术后给予三维适形放疗联合S-LOX方案化疗，对照组38例仅给予S-LOX方案化疗。化疗方案为奥沙利铂130mg/m2静滴第1，8天，替吉奥胶囊40mg/m22次/d口服第1—14天，3周为1个周期，共6个周期。R0术后总放疗剂量45Gy/25次,R1术后残存区瘤床局部加量6～10Gy。结果76例患者均完成治疗。观察组1，2，3年累积总体生存率分别为92%，82%和55%，中位生存时间33.1个月；对照组分别为82%，63%和45%，中位生存时间27.6个月。2组总体生存曲线比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组1，2，3年无疾病进展生存率分别是74%，63%和29%，中位无进展生存时间26.6个月；对照组分别是55%，34%和5%，中位无进展生存时间19.3个月。2组无进展生存曲线比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制和消化道反应发生率比较差异均无统计学意义。结论局部进展期胃癌根治术后同步放化疗可提高近期疗效，延长患者的疾病无进展生存时间，不良反应患者可以耐受，值得推广应用。

胃肿瘤；根治手术；三维适形放疗；化疗

胃癌是我国常见恶性肿瘤，根治性手术(R0切除)是胃癌治愈的唯一手段， 其中D2淋巴结清扫术是其标准术式[1]。但对术前临床考虑为R0切除患者的局部进展期胃癌，术后病检往往是R1切除，且术后局部复发率高。因此单手术效果并不理想,而新辅助治疗具有术前放疗、术中化疗、术后放化疗以及靶向药物治疗等多样性,而术后的放疗在提高局部控制率、长期生存率及姑息减症治疗等方面有明显的疗效[2]；而美国的INT0116试验放疗方式采用前后对穿(AP-PA照射方式)，其结果仍显示术后同期放化疗可提高局部晚期胃癌的长期生存率。但既往因前后野的常规放疗联合DF方案(顺铂+5-Fu)辅助化疗不良反应重，导致绝大部分患者不能耐受。近年随着放疗技术的发展及化疗新药的出现，尤其三维适形放疗技术的推广应用，新一代的5-Fu类化疗药S-1在胃癌化疗中普遍应用[3]并在胃癌放化疗中显示出较好的疗效，且降低了不良反应[4-6]。2008年1月—2010年1月笔者观察了进展期胃癌D2术后患者采取三维适形放疗(3D-CRT)联合S-LOX方案化疗的效果及不良反应发生情况，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择上述时期本院收治的胃癌根治术后(D2淋巴结清扫，R0、R1切除)患者76例，年龄≤75岁，功能状态PS评分0～2分，TNM分期(UICC2002-AJCC第7版)Ⅱ～Ⅳ期。将患者随机分为2组：观察组38例，男21例，女17例；年龄(57.39±9.236)岁；肿瘤位于食管胃结合部7例，胃体15例，胃窦部7例；TNM分期Ⅱ期7例，Ⅲ～Ⅳ期31例；病理分型为腺癌31例，腺鳞癌、未分化癌及其他7例；高分化4例，中低分化25例，未分化癌及其他9例；术后手术分级R0 34例，R1 4例。对照组38例，男19例，女19例；年龄(58.16±7.9)岁；肿瘤位于食管胃结合部8例，胃体16例，胃窦部14例；TNM分期Ⅱ期6例，Ⅲ～Ⅳ期32例；病理分型为腺癌29例，腺鳞癌、未分化癌及其他9例；高分化5例，中低分化26例，未分化7例；R0 35例，R1 3例。2组年龄、性别、肿瘤部位、TNM分期、病理分型及分级等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组于术后5周左右开始接受S-LOX方案化疗：奥沙利铂130 mg/m2第1天静脉滴注，替吉奥胶囊40 mg/m22次/d口服第1—14天，21d为1个周期，共6个周期。观察组于术后5周左右开始化疗，方案同对照组。并于化疗前1周制定3D-CRT计划：体模固定、CT模拟定位CT扫描前空腹6 h，半小时前口服泛影葡胺20 mL加350 mL水显示残胃及小肠，在层厚0.5 cm的CT图像上逐层勾画靶区和重要器官。术后临床靶区(CTV)包括残胃、瘤床及淋巴结区域，外放1.0 cm为计划靶区(PTV)，并依据具体情况调整。使用Pinnacal三维计划系统(TPS)，设计3～5个照射野，所有计划均应用西门子6 MV X射线直线加速器及多叶光栅实施，每次放疗前除不口服泛影葡胺外，均进行同样肠道准备。其中R0术后放疗靶区包括胃淋巴引流区域如胃周、胃左动脉、肝门、脾门、胃十二场韧带、胰周淋巴结、腹主动脉旁淋巴结，不包括腹膜、残胃及吻合口。具体依据肿瘤部位确定，贲门或近1/3病变，如累及的淋巴结少，对幽门上下或胰十二指肠韧带可选择性勾画，不需要照射腹主动脉旁淋巴结；胃体部、胃窦及幽门部病变不照射脾门淋巴结。R1术后放疗靶区还包括瘤床残存灶。R0术后给予处方剂量45 Gy/25次，1.8 Gy/(次·d),每周5次。R1术后瘤床残存区补量6～10 Gy。

1.3疗效评价 评价指标为总生存率(OS)，总生存时间，无疾病进展生存率(PFS)，无进展生存时间。采用RTOG标准评价放疗不良反应，采用WHO标准评价化疗毒副反应。

2 结 果

2.1治疗完成情况 患者均完成治疗，观察组6例因同时出现Ⅲ度血液学毒性及消化道反应推迟第28天的同期化疗，对照组仅有2例同时出现Ⅲ度血液学毒性及消化道反应推迟第28天的化疗。

2.2随访情况 采用电话随访，截止2012年9月，中位随访时间31个月，随访率100%。

2.3临床疗效 观察组38例中治疗满3年者20例， 1，2，3年累积总体生存率分别为92%(35/38)，82%(31/38)和55%(21/38)，中位生存时间33.1个月；对照组分别为82%(31/38)，63%(24/38)和45%(17/38)，中位生存时间27.6个月。2组总体生存曲线比较差异无统计学意义(2=2.509，P=0.113)。见图1。观察组1，2，3年无疾病进展生存率分别是74%(28/38)，63%(24/38)和29%(11/38)，中位无进展生存时间26.6个月；对照组分别是55%(21/38)，34%(13/38)和5%(2/38)，中位无进展生存时间19.3个月。2组无进展生存曲线比较差异有统计学意义(2=7.568，P=0.006)。见图2。

图1 2组总体生存曲线

2.4不良反应 观察组发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制7例(18%)，对照组4例(10%)，2组比较差异无统计学意义(2=0.953，P=0.329)；观察组发生Ⅲ～Ⅳ度消化道反应5例(13%)，对照组3例(3%)，2组比较差异无统计学意义(校正2=0.139，P=0.709)。消化道反应主要是上腹部不适、恶心伴或不伴有呕吐，经预防或加强止吐等对症治疗后，患者均能耐受治疗。所有病例无明显肝肾功能损伤。观察组及对照组分别有4例及2例患者出现一过性周围神经炎，主要表现为手指、足趾尖麻木感，考虑可能为化疗药的神经毒性所致，予口服B族维生素治疗及加强锻炼后缓解。

图2 2组无进展生存曲线

3 讨 论

手术是局部进展期胃癌最有效的治疗方法，但对于肿瘤突破浆膜或有阳性淋巴结的胃癌患者，即使经过根治术后，仍有50%以上因局部复发导致治疗失败。为进一步提高胃癌治疗的疗效及患者的生存时间，需要手术、放疗及化疗等综合治疗。以往认为胃癌对放射线不敏感，且常规放疗照射范围大、不良反应重，大多数患者难以耐受。但是近年随着放射生物学、放射物及放疗技术进展，以及美国放射肿瘤学会西南协作组INT0116试验研究结果证实，即使采用前后对穿放疗方式的局部进展期胃癌术后辅助放化疗组的长期生存率显著高于术后辅助化疗和单纯手术组，特别是对于高危复发的胃癌患者，术后辅以放疗和化疗已成为一种常规的治疗手段[7]。但由于各个地区、医院及治疗中心采取放疗的方式、照射剂量，化疗的方案及用药的强度不同，有20%以上的患者不能完成治疗，限制了其应用[8]。随着放疗技术的不断发展，3D-CRT的临床肿瘤疾病应用范围日益拓展，3D-CRT降低重要器官受量，提高肿瘤靶区局部剂量、剂量分布与肿瘤靶区形状一致，通过多野共面、非共面照射，使肿瘤靶区受到较高剂量照射，同时降低周围正常组织、器官照射剂量。有研究表明，3D-CRT技术在没有提高正常组织平均受量的情况下，提高了对肿瘤靶区潜在剂量扩增5～10 Gy的可能，因此有希望增加肿瘤局部控制率15%～25%[9-11]。

替吉奥是一种氟尿嘧啶类新型的口服复方化疗药，其成分为替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾。替加氟是5-Fu的前体物质，口服后能在体内转化为5-Fu；吉美嘧啶能够抑制5-Fu的分解代谢，有助于保持5-Fu的血药浓度；奥替拉西钾能特异性抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶，阻断5-Fu磷酸化减轻其引起的消化道毒性[12]。奥沙利铂为三代铂类药物，与顺铂相比，其心、肾、耳毒性及消化道反应轻；血液学毒性小于卡铂。因此近年来替吉奥胶囊在日本已推荐为胃癌等消化道肿瘤的一线化疗药，而以奥沙利铂联合5-Fu的FOLFOX方案也成为NCCN指南中治疗晚期胃癌的一线化疗方案之一。

本研究结果显示，中位随访31个月，观察组的1，2，3年总体生存率明显高于优于对照组，但是总体生存曲线2组比较差异无统计学意义，可能与本研究病例数偏少、随访时间较短有关。而观察组无疾病进展生存率明显高于对照组，提示放疗在控制局部复发中起到不可替代的作用，术后放疗可以控制瘤床周围可能有的微小转移灶，降低局部复发率，延长了患者无进展生存时间。不良反应方面，2组的胃肠道反应及血液学毒性反应比较差异无统计学意义，提示分别于放疗前6 h禁食，30 min饮水350 mL的相对残胃等充盈模式的3D-CRT，使得瘤床靶区位置相对固定，每次靶区受照射剂量相对固定，周围重要组织器官受照射剂量减低，没有明显增加治疗的不良反应，患者均能耐受。与常规放疗相比3D-CRT既减轻了放疗反应，又提高了患者的疗效；与调强放疗相比其既保证了疗效又减轻患者的治疗费用。

综上所述，进展期胃癌术后实施3D-CRT联合同期化疗，与常规化疗相比可提高近期疗效，延长患者的疾病无进展生存时间，不良反应患者可以耐受，值得在临床上推广应用。然而本研究病例数较少，随访期短，有待更多的大样本临床随机分组研究来证实。

[1] Songun I,Petter H,Kranenbarg EM，et al. Surgical treatment of gastric cancer：15-year follow-up result of the randomised nationwide Dutch D1D2trial[J]. Lancet Oncol,2010,11(5):439-449

[2] 张永康. 局部进展期胃癌的治疗进展[J]. 安徽医科大学学报，2013，48(8):992-994;封3

[3] Sasako M,Sakuramoto S,Katai H,et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer[J]. J Clin Oncol,2011,29(33)：4387-4393

[4] 汤钊猷. 现代肿瘤学[M]. 上海：复旦大学出版社，2011:845-890

[5] 胡伟刚，章真，徐志勇，等. 三维适形与调强放疗技术在胃癌术后放疗中的剂量学比较[J]. 中华放射肿瘤学杂志，2007,16(4):273-276

[6] 孙燕. 内科内科肿瘤[M]. 北京：人民卫生出版社，2001:555-557

[7] Schuhmacher CC,Novotny AA,Meyer HJ，et al. Treatment of gastric cancer beyond current guideline: state of the art[J]. Chirurg,2013,84(4):310-315

[8] 褚大同. 当代肿瘤内科治疗方案评价[M]. 2版. 北京：北京大学出版社，2004:100-101

[9] Lernt T,Coonsemans W,Decker G,et al. Extended surgery forcancer of the esophagus and gastroesophageal junction[J]. Surg Res,2004,117(1):58-63

[10] Bedford JL,Viviers L,Guzel Z,et al. A quantitative treatment planning study evaluating the potential of dose escalation in conformal radiotherapy of the esophagus[J]. Radiother Oncol,2000,57(2):183-193

[11]KimS,LimDH,LeeJ,etal.Anobservationalstudysuggestingclinicalbenefitforadjuvantpostoperativechemoradiationinapopulationofover500casesaftergastricresectionwithD2nodaldissectionforadenocarcinomaofthestomach[J].IntJRadiaOncolBiolPhys,2005,63(5):1279-1285

[12]GuoRP,ZhongC,ShiM,etal.Clincalvalueofapoptosisandangiogenesisfactorsinestimatingtheprognosisofhepatocellularcarcinoma[J].JCancerResClinOncol,2006,132(9):547-555

Comparison of postoperative three-dimensional conformal radiotherapy combined with concurrent chemotherapy and chemotherapy alone in treatment of locally advanced gastric cancer

LIU Guangguo, XIAO Shiming, ZHAO Qingmei, CHEN Juan

Objective It is to compare the efficacy and safety of three-dimensional conformal radiotherapy (3D-RCT) combine with concurrent chemotherapy and chemotherapy alone for advanced gastric cancer. Methods 76 cases of patients with gastric cancer undergoing radical gastrectomy as pathologically staged II to IV were divided into two groups with 38 cases in each group. The cases were treated with 3D-RCT combined with concurrent chemotherapy in observation group and with the same chemotherapy alone in control group. The chemotherapy regimen: oxaliplatin 130 mg/m2intravenous infusion in the 1st and 8th day; oral administration of 40 mg/m2of S-1 capsules 2 times/day from the 1st day to the 14th day; 3 weeks as a cycle and were treated for six cycles. The R0 cases were irradiated with a total dose of 45 Gy/25 times. The R1 cases of residual area tumor bed were added 10 Gy amount. Results All 76 patients completed treatment. The observation group of overall survival rate of 1-, 2- and 3- year was 92%, 82% and 56% respectively, the median survival period was 33.1 months; the control group of overall survival rate of 1-, 2- and 3- year was 82%, 63% and 45% respectively, the median survival period was 27.6 months. There was no significant difference in overall survival between 2 groups (P>0.05). The progression free survival of 1-, 2- and 3- year was 74%, 63% and 29% respectively in observation group, the median progression free survival was 26.6 months; and it was 55%, 32% and 5% respectively in the control group, the median progression free survival was 19.3 months. There was significant difference in progression free survival curve between the both groups (P<0.05). There was no significant difference in the rate of bone marrow inhibition of III to IV degrees and digestive tract reaction between the both groups (P>0.05). Conclusion The chemotherapy combined with 3D-CRD in postoperative of locally advanced gastric cancer can improve short-term effects, prolong the survival time of patients, and the adverse reaction can be tolerated, so it is worthy of popularization and application.

stomach neoplasm; radical operation; three-dimensional conformal radiotherapy; chemotherapy

刘广国，男，主治医师，从事肿瘤临床放化疗。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.005

R735.2

A

1008-8849(2015)30-3321-04

2014-12-15

(The Second Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College /Sichuan Mianyang 404 Hospital, Mianyang 621000, Sichuan, China)