表皮生长因子受体及HER-2/neu蛋白在胃癌中的表达和意义

王士娜，王星，王翠芳

（沈阳医学院附属中心医院病理科，沈阳 110024）

·论著·

表皮生长因子受体及HER-2/neu蛋白在胃癌中的表达和意义

王士娜，王星，王翠芳

（沈阳医学院附属中心医院病理科，沈阳 110024）

目的探讨表皮生长因子受体（EGFR）、HER-2/neu蛋白在胃癌中的表达及其与预后的关系。方法回顾性分析2006年11月至2013年11月我院收治的90例胃癌患者（观察组）的临床资料，另选取正常胃组织50例作为对照组。观察2组EGFR、HER-2/neu蛋白的表达情况，分析胃癌组织中EGFR、HER-2/neu蛋白表达和临床病理特征的关系。结果观察组EGFR、HER-2/neu蛋白表达阳性率高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。EGFR、HER-2/neu蛋白表达和胃癌患者的性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤直径无相关性（P＞0.05），而与胃癌分化程度、临床分期、浸润深度、淋巴结转移、远处转移密切相关，差异均有统计学意义（P＜0.05）。EGFR与HER-2/neu表达呈正相关。结论EGFR、HER-2/neu蛋白的表达与胃癌的发生发展密切相关。EGFR与HER-2/neu的表达呈正相关。

表皮生长因子受体；HER-2/neu；蛋白；胃癌；表达；预后

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）及HER-2/neu蛋白对消化道恶性肿瘤的增殖及分化具有重要的调节作用。研究表明，EGFR在胃癌组织中呈过表达，为胃癌的靶向治疗提供了依据［1，2］。而与EGFR同源的HER-2/neu在胃癌中同样存在过表达，且HER2/neu的表达往往提示患者预后不良［3］。因此，本研究拟应用免疫组化方法检测EGFR和HER-2/neu蛋白在胃癌及正常胃组织（慢性胃炎、胃溃疡）中的表达，并探讨其与胃癌临床病理指标的关系。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 标本来源：选取2006年11月至2013年11月我院收治的胃癌患者切除的癌组织90例作为观察组，男62例，女28例，年龄42～86岁。同时选取正常胃组织（取自慢性胃炎、胃溃疡切除胃周边正常胃黏膜）50例作为对照组，男31例，女19例，年龄18～81岁。

1.1.2 试剂：鼠抗人EGFR单克隆抗体、鼠抗人HER2/neu单克隆抗体、SP试剂盒及AEC显色剂均购自福州迈新生物技术有限公司。

1.2 方法

10%甲醛固定标本，石蜡包埋，制成4 μm厚切片。按SP免疫组化染色步骤进行操作，用已知表达抗体的组织作阳性对照，PBS缓冲液代替一抗作为阴性对照，具体步骤按说明书进行。

结果判定：EGFR蛋白定位于细胞膜，呈棕黄色，细胞膜未着色或阳性细胞数＜10%为（-），≥10%且细胞膜不完整染色为（+），两者均判定为阴性；≥10%且细胞膜完整、轻至中度染色为（++），≥10%且细胞膜完整、强染色为（+++），EGFR（++～+++）判定为阳性［4］。HER2/neu染色主要定位于细胞膜，其结果判定采用修订后的HercepTest评分标准［5］：（-），无着色或＜10%的细胞有细胞膜着色；（+），＞10%的细胞有轻微膜着色，（++），＞10%的细胞有弱的膜着色，（+++），＞10%的细胞有中到强度的完全膜着色；（-）和（+）为低表达，（++）和（+++）为过表达。

1.3 统计学分析

采用SPSS 13.0统计学软件对计数资料通过χ2检验比较分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胃癌与正常胃组织中EGFR、HER-2/neu的表达

EGFR、HER-2/neu在胃癌中的阳性表达率分别为40%及30%，而在正常胃组织中阳性表达率均为0，差异均有统计学意义（P＜0.01）（表1）。

2.2 EGFR、HER-2/neu在胃癌中的表达和临床病理指标间的关系

表1 2组EGFR、HER-2/neu蛋白阳性表达情况Tab.1 The expression of EGFR and HER-2/neu in the two groups

EGFR、HER-2/neu表达和胃癌患者的性别、年龄、肿瘤大小、部位及直径均无关（P＞0.05），但与胃癌分化程度、临床分期、浆膜浸润、淋巴结转移及远处转移均密切相关（P＜0.05）（表2）。

2.3 胃癌中EGFR和HER2/neu蛋白表达的相关性

相关性分析结果显示：在胃癌中，EGFR和HER2/neu蛋白表达水平呈正相关（表3）。

3 讨论

EGFR和HER2/neu均为受体酪氨酸激酶超家族成员，结构上均为含有细胞外的配体结合区、跨膜区及胞质内的酪氨酸激酶区这3个主要功能区的跨膜糖蛋白，其胞质内区为具有酪氨酸激酶活性区［6］。EGFR广泛存在于表皮细胞和基质细胞、部分神经胶质细胞和平滑肌细胞，主要发挥调节细胞生长和组织修复的作用。研究表明，EGFR的异常活化与肿瘤浸润、转移、血管形成及凋亡抑制密切相关［7］。EGFR在肺癌、胃癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中均存在高表达，且表达程度越高，肿瘤的恶性程度越高，预后也越差［8］。在胃癌中，EGFR的表达率基本为40%～65%，有研究显示，EGFR表达和胃癌的分化程度、浸润深度和淋巴结转移、远处转移等相关［9，10］。Kim等［4］也认为，胃癌中EGFR的过表达与患者的不良预后显著相关。

HER2/neu在正常状态下处于一种非激活的状态，通常只在胎儿期表达，成年后仅于极少数组织内呈弱表达。HER2/neu的过表达主要是由于原癌基因扩增或转录异常，因此，在人类许多恶性肿瘤中，如乳腺癌、卵巢癌、胃癌等均检测到HER2/neu不同程度的表达［11］。研究表明，在有HER2/neu过表达的肿瘤中，其恶性程度越高，患者的无病生存期和总生存期越短［12］。多数免疫组化检测数据显示：HER-2/neu在胃癌中的阳性表达率介于10%～55%之间［5］；Docea等［13］的研究表明，在HER-2/neu过表达的胃癌患者中，腹膜转移、肝转移和淋巴结转移率均高于HER-2/neu阴性患者，提示HER-2/neu过表达与患者的预后不良有关。本研究结果显示：EGFR与HER2/neu在胃癌中的阳性表达率分别为40%、30%，且二者的表达均与胃癌的分化程度、临床分期、浆膜浸润、淋巴结转移及远处转移密切相关。研究表明，EGFR与HER2/neu在胃癌组织中的表达具有显著相关性，因此推测这2种蛋白在肿瘤的生物学行为方面可能存在某种协同作用［14］。

由于HER2/neu无相应配体结合区，通常配体首先与EGFR家族其他成员相结合，进而可导致受体形成同源或异源二聚体，而HER2/neu可作为同源或异源二聚体的首选结合体，由HER2/neu参与形成的同源或异源二聚体可介导更强的细胞增殖信号，进而引起细胞无节制生长，促进肿瘤的发生［15］。Xia等［16］认为，乳腺癌中，HER-2/neu与其同源家族成员ErbB-3（HER3）形成二聚体，此二聚体中ErbB-3（HER3）的磷酸化需要再与EGFR相结合，在细胞内形成EGFR-HER-2/neu-ErbB-3（HER3）三聚体，激活下游PI3K-Akt信号转导通路，从而发挥其促进癌细胞的增殖、分化及转移的能力。在本研究的90例胃癌中，EGFR与HER2均存在过表达，且二者的表达呈明显正相关（r=0.653，χ2=38.413，P＜0.05），与已有报道一致，因此推测HER-2/neu可能通过与其家族成员EGFR、ErbB-3（HER3）相作用而激活下游相应PI3K/Akt信号转导通路，进而促进肿瘤细胞的增殖、分化及侵袭。

表2 胃癌组织中的EGFR、HER-2/neu蛋白表达和临床病理特征的关系Tab.2 The correlation of EGFR and HER-2/neu proteins and the clinical features of gastric cancer

表3 EGFR、HER2/neu在胃癌中表达的相关性分析Tab.3 The correlation of EGFR and HER2/neu expression in gastric cancer

研究表明，在胃癌中，EGFR与HER-2/neu可作为肿瘤新辅助化疗的预测因子及靶向治疗因子［13］。本研究结果提示，EGFR、HER-2/neu作为具有跨膜酪氨酸激酶活性的蛋白，可以促进胃癌的发生和发展，其过度表达和胃癌的转移和预后均有密切关系，可以作为预后不良的一个参考指标，并可为临床靶向治疗胃癌提供理论基础。

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（编辑 王又冬）

Signification and Expression ofEGFRand HER-2/neu Proteinsin Gastric Cancer

WANGShi-na，WANGXing，WANGCui-fang
（DeaprtmentofPathology，Centerofthe Affiliated HospitalofShenyang MedicalCollege，Shenyang 110024，China）

ObjectiveTo study the expressions of EGFR and HER-2/neu proteins in gastric carcinoma and the conditions of prognosis.MethodsThe clinical data of 90 gastric cancer patients during November 2006 to November 2013 were chosen as the observation group，and 50 cases of normalgastric tissueswere chosen as the controlgroup.The expressions ofEGFRand HER-2/neu proteinsin the two groupswere measured by immunohistochemical staining to analyze the relationship of their expression with clinical features.ResultsThe positive rate of EGFR and HER-2/neu expressions in the observation group was higher than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The expressions of EGFR and HER-2/ neu proteins were closely related with differentiation，clinical stages，mucosa invasion depth，lymphatic metastasis，distant metastasis of gastric cancer，with statisticalsignificance（P＜0.05），however，no relationswere detected with gender，age，tumorsize and tumorsite（P＞0.05）.The expression of EGFR showed a positive correlation with HER-2/neu.ConclusionThere was a close relationship of EGFR and HER-2/neu expressions with the onsetand progression ofgastric cancer.The expression ofEGFR showed a positive correlation with HER-2/neu.

epidermal growth factor receptor；HER-2/neu；protein；gastric cancer；expression；prognosis

R735.2

A

0258-4646（2015）09-0829-04

王士娜（1979-），女，主治医师，硕士.

王翠芳，E-mail：sywcf321@sohu.com

2014-12-24

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