李函阳 方 鹤 南 钰 鲍 欣 于 平 刘林林 (吉林大学第二医院甲状腺外科,吉林 长春 130041)
培美曲塞或吉西他滨联合奈达铂治疗晚期肺腺癌的近期疗效及安全性
李函阳 方 鹤 南 钰 鲍 欣 于 平 刘林林 (吉林大学第二医院甲状腺外科,吉林 长春 130041)
目的 探讨培美曲塞联合奈达铂、吉西他滨联合奈达铂方案初治及复治晚期肺腺癌的近期疗效及安全性。方法 入组符合条件的晚期肺腺癌患者96例,分为培美曲塞联合奈达铂化疗方案组(培美曲塞组)及吉西他滨联合奈达铂化疗方案组(吉西他滨组)。培美曲塞组应用培美曲塞,500 mg/m2,第1天;奈达铂80 mg/m2,第2、3天;治疗前给予地塞米松,治疗过程中补充叶酸及维生素 B12;吉西他滨组:吉西他滨1 000 mg/m2,第1、8天;奈达铂80 mg/m2,第2、3天。每组方案21 d为1个周期,每2个周期评价疗效,每个患者至少完成2个周期化疗。根据RECIST标准对肿瘤的疗效进行评价分为。完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)、疾病稳定(SD),以CR+PR计算临床治疗有效率(RR),以CR+PR+SD为疾病控制率(DCR)。记录患者胃肠道反应程度、骨髓抑制情况,并适时给予白细胞或血小板等对症治疗;比较治疗前后肿瘤标志物,评估两组方案的毒副反应及安全性。结果 培美曲塞组42例,有效率为31.0%,疾病控制率为69.0%;吉西他滨组54例,有效率为26.0% ,疾病控制率为68.5%,两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。经过初治/复治、男性/女性、PS评分0~1/PS评分2的分层分析后,两组也均有较高的有效率,但两组之间无统计学差异(P>0.05)。两组方案的主要不良反应均为骨髓抑制和恶心、呕吐,培美曲塞组的Ⅲ和Ⅳ度毒副反应率低,并且Ⅲ ~Ⅳ度白细胞减少、血小板减少及恶心、呕吐的发生率具有统计学差异(P<0.05)。治疗后患者肿瘤标志物均有所降低,两组间差异无统计学意义。结论
培美曲塞联合奈达铂较吉西他滨联合奈达铂更适用于晚期肺腺癌的治疗。
培美曲塞;吉西他滨;奈达铂;肺腺癌
目前,根据非小细胞肺癌(NSCLC)的临床分析进行个体化综合治疗,手术切除肿瘤主要适用于Ⅰ、Ⅱ和ⅢA期的患者〔1~4〕,超过70%的NSCLC患者在确诊时已经处于局部晚期(Ⅲ期)或是有远处转移(Ⅳ期),绝大部分已失去手术机会,所以化疗在这部分肺癌患者的治疗中占据重要地位〔5,6〕。美国国立综合癌症网络(NCCN)肿瘤学临床实践指南确定了以铂类为基础的两药联合方案,并作为晚期NSCLC标准一线治疗方案〔7〕,以有效延长生存期及改善生活质量。本研究对晚期肺腺癌患者分别采用培美曲塞联合奈达铂、吉西他滨联合奈达铂方案初治及复治晚期肺腺癌对比其近期临床疗效及安全性。
1.1 研究对象 选取2009年12月~2013年11月就诊于吉林大学第二医院肿瘤生物治疗中心及微创治疗中心经病理或细胞学确诊的肺腺癌患者96例,男38例,女58例,平均年龄51.6岁;初治30例,复治66例;ECOGPS评分0~1分61例,2分25例;治疗总周期283个,平均周期4个。均为ⅢB及Ⅳ期转移的晚期肺腺癌患者。其中,培美曲塞组42例,男13例,女29例,平均年龄50.64岁;初治9例,复治33例;ECOGPS评分0~1分33例,2分9例;化疗总周期177个,平均周期4.2个。吉西他滨组54例,男25例,女29例,平均年龄52.48岁;初治21例,复治33例;ECOGPS评分0~1分28例,2分16例;化疗总周期206个,平均3.8个。
1.2 病例入选标准 (1)临床治疗规律,病史资料完整;(2)经病理确诊为肺腺癌ⅢB期或Ⅳ期;(3)具有可测量的病灶;(4)治疗前血常规、肝肾功能和心功能大致正常;(5)治疗前美国东岸癌症临床研究会作组织功能状态评分(ECOG PS)<2分,预计生存期>3个月;(6)治疗前已签署化疗同意书;(7)患者未同时接受除了规定方案化疗的其他治疗措施;(8)患者需至少完成2个周期化疗;(9)治疗前后评估疗效;(10)明确记载患者所有的毒副反应;(11)治疗前后均行肿瘤标志物检查。
1.3 治疗方法 培美曲塞联合奈达铂方案:应用培美曲塞前1 d、当天和治疗后1 d口服地塞米松4 mg,2次/d,培美曲塞治疗过程中补充叶酸及维生素B12治疗(叶酸为治疗前7 d内至少口服5 d,整个用药周期内连续服用,直至末次用药结束后21 d停止,400 μg/d;维生素B12为首次治疗开始前1 w内肌注1 000 μg,治疗过程中每3个周期及9 w肌注1次),根据患者体表面积计算培美曲塞联合奈达铂组具体剂量:培美曲塞500 mg/m2,第1天,静脉输注(培美曲塞500 mg/m2溶于100 ml 0.9%NaCl溶液中),奈达铂80 mg/m2,第2、3 天,静脉输注(奈达铂80 mg/m2溶于500 ml 0.9%NaCl溶液中)。21 d为1个周期,每2个周期评价疗效,每个患者至少完成2个周期化疗。
吉西他滨联合奈达铂方案:根据患者体表面积计算吉西他滨联合奈达铂组具体剂量:吉西他滨1 000 mg/m2,第1、8天,静脉输注(溶于100 ml 0.9%NaCl溶液中),奈达铂80 mg/m2,第2、3天,静脉输注(奈达铂80 mg/m2溶于500 ml 0.9%NaCl溶液中)。21 d为1个周期,每2个周期评价疗效,每个患者至少完成2个周期化疗。
两组患者均于化疗前1 d开始给予还原型谷胱甘肽1.8 g(溶于250 ml 0.9%NaCl溶液中,静脉输注)保肝治疗及奥美拉唑40 mg(溶于100 ml 0.9%NaCl溶液中,静脉输注)保护胃黏膜治疗,化疗前1 h给予雷莫司琼3 mg及地塞米松5 mg(分别溶于10 ml 0.9%NaCl溶液中)。每21天为1个周期,2个周期评价疗效。所有患者至少接受2个周期以上的治疗至病情进展停药,若有效继续应用至4~6个周期。
每个周期化疗前后均提检血常规和肝肾功能,根据情况适当进行对症治疗。
1.4 疗效的评价 根据RECIST标准对肿瘤的疗效进行评价。完全缓解(CR):所有可测量的病灶消失,至少持续4 w;部分缓解(PR):基线病灶的最大径之和至少减小30%,至少持续4 w;疾病进展(PD):基线病灶的最大径之和至少增大20%或出现新的病灶;疾病稳定(SD):基线病灶的最大径之和虽有减小但未达到PR或有增大但未达到PD。以CR+PR计算临床治疗有效率(RR),以CR+PR+SD为疾病控制率(DCR)。
1.5 毒副反应的评价 根据抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准进行分析。
1.6 治疗前后检测癌胚抗原(CEA)水平 参考值:0~10 ng/ml。
1.7 统计学方法 应用SPSS17.0软件进行χ2及t检验。
2.1 两组近期疗效比较 培美曲塞组42例,CR 0例,PR 13例,SD 16例,PD 13例,RR为31.0%(13/42);吉西他滨组54例,CR 0例,PR 14例,SD 23例,PD 17例,RR 为26.0%(14/54)。组间比较无统计学意义(P>0.05)。培美曲塞组DCR为69.0%(29/42),与吉西他滨组〔68.5%(37/54)〕比较无统计学意义(P>0.05)。
2.1.1 初治患者两组方案及复治患者两组方案的疗效比较
入组患者中初治患者30例,培美曲塞组9例,其中CR 0例,PR 4例,SD 4例,PD 1例;吉西他滨组21例,其中CR 0例,PR 4例,SD 9例,PD 8例;培美曲塞组的RR为44.4%,虽略高于吉西他滨组(19.0%),无统计学意义(P>0.05)。入组患者中复治患者66例,培美曲塞组33例,其中CR 0例,PR 9例,SD 12例,PD 12例;吉西他滨组33例,其中CR 0例,PR 10例,SD 14例,PD 9例;培美曲塞组的RR为27.3%,虽略低于吉西他滨组(30.3%),但无统计学意义(P>0.05)。
2.1.2 不同性别患者两组方案的疗效比较 入组患者中男38例,其中培美曲塞组13例,CR 0例,PR 2例,SD 8例,PD 3例;吉西他滨组25例,CR 0例,PR 5例,SD 12例,PD 8例;培美曲塞组的RR为15.4%,略低于吉西他滨组(20.0%),无统计学意义(P>0.05)。入组患者中女58例,其中培美曲塞组29例,CR 0例,PR 11例,SD 8例,PD 10例;吉西他滨组29例,CR 0例,PR 9例,SD 11例,PD 9例;培美曲塞组的RR为(37.9%),略高于吉西他滨组(31.0%),无统计学意义(P>0.05)。
2.1.3 不同PS评分的患者两组方案及PS评分为2的疗效比较 入组患者中PS评分为0~1分的患者71例,其中培美曲塞组33例,CR 0例,PR 12例,SD 14例,PD 7例;吉西他滨组38例,CR 0例,PR 10例,SD 18例,PD 10例;培美曲塞组的RR为39.4%,略高于吉西他滨组(26.3%),无统计学意义(P>0.05)。入组患者中PS评分为2分的患者25例,其中培美曲塞组9例,CR 0例,PR 1例,SD 2例,PD 6例;吉西他滨组16例,CR 0例,PR 4例,SD 5例,PD 7例;培美曲塞组的 RR为11.1%,略低于吉西他滨组(25.0%),但无统计学意义(P>0.05)。
2.2 两组毒副反应比较 治疗前两组患者血常规均为正常水平,治疗后共有21例患者Ⅲ~Ⅳ度白细胞减少。吉西他滨组Ⅲ ~Ⅳ度白细胞减少率〔5例(11.9%)〕明显高于培美曲塞组〔16例(29.6%)〕(P<0.05)。Ⅲ ~ Ⅳ度血小板减少率〔18例(33.3%)〕明显高于培美曲塞组〔4例(9.5%)〕(P<0.05)。Ⅲ ~Ⅳ度血红蛋白减少率〔5例(9.3%)〕略高于培美曲塞组〔2例(4.8%)〕,但差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗前均无恶心和呕吐等胃肠道反应,治疗后共有13例Ⅲ ~Ⅳ度恶心、呕吐患者,吉西他滨组Ⅲ ~Ⅳ度恶心和呕吐发生率〔11例(20.4%)〕明显高于培美曲塞组〔2例(4.8%)〕(P<0.05)。
2.3 两组治疗前后CEA变化比较 培美曲塞组治疗前后CEA差值为(19.85±9.07)ng/ml,略低于吉西他滨组(20.84±8.79)ng/ml,两组无统计学差异(P>0.05)。
培美曲塞是一种多靶点的叶酸拮抗剂,已被证实在晚期非小细胞肺癌的一线、二线治疗以及维持治疗中均具有良好的疗效〔8~10〕。早期,培美曲塞主要用于NSCLC二线治疗,但近年来其一线治疗晚期NSCLC取得了较好的疗效,并且不良反应小,安全性及耐受性良好,为晚期NSCLC患者化疗带来了新的希望。顺铂、卡铂、奈达铂及洛铂具有相似的作用机制,而顺铂胃肠道反应严重,洛铂骨髓抑制严重,奈达铂相对副反应较轻,临床上对铂类的选择要针对个体特征进行适当选择。
目前,肺癌的早期诊断尚有困难,大多数肺癌患者在诊断时已是局部晚期或远处转移,整体5年生存率较低。姑息化疗是用于晚期肺癌的化疗,其目的在于延缓疾病的进展,减少症状,提高生存质量及延长生存时间。ⅢB期及Ⅳ期的患者通常被认为是不可切除的,化学治疗、放射治疗或二者联合治疗是标准的治疗方案。化疗后患者的1年生存率增加10% ~20%,并对延缓疾病的进展和提高病人的生活质量都有好处。
含铂两药联合方案化疗是一线治疗晚期NSCLC的标准治疗方案〔11〕,其中吉西他滨联合铂类是使用范围最广的方案之一,培美曲塞则是标准的二线治疗方案。然而,越来越多的证据表明不同的病理类型对不同的化疗药物敏感,一项前瞻性的Ⅲ期随机临床实验表明:对于腺癌和大细胞癌的肺癌患者,一线培美曲塞联合铂类方案的疗效优于吉西他滨联合铂类,且不良反应低于后者〔9〕。另外有一项研究结果显示,对于非鳞病理类型的NSCLC,一线培美曲塞联合铂类方案的疗效优于吉西他滨联合铂类方案的疗效,且耐受性更佳〔12〕。目前,已批准培美曲塞联合铂类作为非鳞病理类型的NSCLC的一线化疗方案。
本实验结果显示,两组方案对于晚期肺腺癌患者的有效率及控制率未呈现明显差异,不论是经过初治/复治、男性/女性、PS0~1分/PS2分的分层分析,治疗疗效上并无明显差异,但培美曲塞组副反应明显低于吉西他滨组。PS可以一定程度上反映患者的生活质量,培美曲塞组在治疗控制肿瘤病灶的同时无明显严重的副反应,病灶缩小使得病灶引起的症状得以减轻,并且化疗副反应轻未对患者产生严重影响,因此使患者PS评分降低、生活质量有所提高;而吉西他滨组虽然也有效缩小控制了病灶,但是严重的副反应在一定程度上影响了患者的生活质量,所以PS未见明显下降。
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A
1005-9202(2015)09-2433-03;
10.3969/j.issn.1005-9202.2015.09.056
吉林省自然科学基金项目(201115077)
刘林林(1970-),女,教授,博士生导师,主要从事恶性肿瘤的化学治疗及放射治疗研究。
李函阳(1989-),女,医师,主要从事肺癌的化学治疗及甲状腺的外科治疗研究。
〔2014-03-19修回〕
(编辑 袁左鸣)