青少期“肝常有余”与情志内伤肝失疏泄病证过程模拟探讨*

史亚飞，郭丽丽，吴皓萌，徐志伟

(广州中医药大学基础医学院，广州 510405)

青少期“肝常有余”与情志内伤肝失疏泄病证过程模拟探讨*

史亚飞，郭丽丽，吴皓萌，徐志伟

(广州中医药大学基础医学院，广州 510405)

病证过程模拟是开展情志内伤肝失疏泄现代机制研究的关键环节。从证候的判别、病因的模拟与肝藏象功能主体性体现的3个方面来看，目前通过慢性心理应激反应模拟情志内伤肝失疏泄病理变化过程建立的肝失疏泄动物模型仍须深入探讨。基于青少期“肝常有余”理论，肝藏象功能在青少期脏腑功能的主体性以及青少期阴性情绪的多发性与共病性，青少期应激及其诱发的精神障碍类疾病动物模型可以成为构建情志内伤肝失疏泄动物模型的一个新途径。

青少期;肝常有余;情志内伤;肝失疏泄;病证过程模拟

基础研究的关键环节与最大难点是实验动物模型病理过程的最大程度模拟，这也是开展中医理论现代病理生理机制研究的根本路径。近10余年来，国内外学者对肝主疏泄调畅情志功能开展了广泛的研究与探索，给中医药基础研究以重要启示，特别是基于应激理论及诱发抑郁等精神障碍类疾病，病证结合开展的肝调畅情志中枢机制研究取得了一系列结果［1-3］，有望带来中医学乃至神经科学相关领域的创新与突破。但就其生物学本质而言，肝主疏泄机制研究仍属起步阶段。其病证过程模拟是最需要反复深入探讨、改进优化的关键环节。青少期是情志认知发展的重要时期，反之情志异常亦是影响青少期心身发育及患病的主要因素。而青少期“肝常有余”病理生理特性，可以更好体现出肝藏象功能在这一时期的主体性。由此，在原有情志内伤(心理应激)切入点的基础上，青少期应激途径可能是开展情志内伤肝失疏泄病证实验研究的又一选择。

1 动物模型病证模拟的关键点

动物模型与人类生理病理变化完全一致是不存在的，而中医学的整体观与辩证观又决定了中医动物模型必须采用自然病因、把握病机与病位、综合考虑环境、年龄、体质、虚实等客观因素，使中医动物模型病证过程的模拟增加了难度。在以上理论的指导下，情志内伤肝失疏泄动物模型就是要在怒性情志刺激下制作出特定的、类似于人体气机紊乱、气血失调病机的以情绪行为变化为主的动物模型。模型成功与否，甚至更加符合人类病理过程，关键在证候的判别、病因的模拟与肝藏象功能主体性的体现等3个方面，值得我们深入探求。

1.1 证候的判别

由于心理应激方式与中医情志内伤病因在本质上具有高度的相关性，通过建立慢性心理应激反应模型模拟“肝失疏泄、情志异常”的病理变化过程，是目前建立肝失疏泄模型的主要途径。如徐志伟团队采用慢性多相应激方式建立的慢性心理应激肝失疏泄大鼠模型［4］，陈家旭团队采用慢性轻度不可预见性应激方法建立的大鼠抑郁症肝郁气滞模型［5］及以慢性束缚方法制作的应激肝郁脾虚模型［6］，乔明琦团队将造模大鼠置入可调式激惹、噪音、脉冲电刺激笼内进行刺激建立的肝气逆郁两证大鼠模型［7］，王庆国团队采用束缚联合慢性不可预知温和应激大鼠建立的肝郁脾虚模型［8］等。从上述模型造模时间(3～4周)与强度来看，方式基本大同小异，但基本相似的造模方法却得出不同证候、不同方药作用于实验动物却产生了基本相同的药效结果与调控作用，值得深入探究。事实上，心理应激不同阶段必然存在不同的中医证候形成演变规律，而肝失疏泄模型病理过程又包括多个证候，我们目前还很难判定慢性心理应激反应是肝失疏泄的哪个证候。从上述的研究结果来看，肝失疏泄的病理变化过程中存在着肝气郁结、肝气上逆、肝火上炎、肝阳上亢等不同的病机，并可能涉及到其他脏腑(脾、肾等)机能而产生相关病证，这可能就是上述相同造模方法产生不同证候类型的原因。此外黄柄山认为，应激反应初期与中医肝郁气滞证候及其病机相符，中期含肝郁及其演化证候而脾气虚乃肝郁气滞横逆脾土的重要表现，末期与阳虚生寒征象相吻合、与肾相关联［9］。慢性束缚应激反应大鼠因造模时间不同亦表现出中医的“肝郁证”、“肝郁脾虚证”、“肝肾阴虚证”等证型［10］，都提示由于应激方法、持续时间、给药方法、检测方法等不同，整个应激反应过程中不同时间段会有不同的证候病理变化。

由此看出，慢性心理应激反应只是模拟肝失疏泄过程中一系列的病理变化过程，但由于我们是研究情志内伤肝失疏泄病证，模型就应尽可能体现肝藏象的基本证候，尽可能不产生或涉及别的藏象(脾、肾等)作用与证候。而且从模型制作与复制的基本原则来看，在情志内伤肝失疏泄证候本身改变中，还应尽可能寻求与情志病证一一对应(如抑郁与肝气郁结对应、焦虑与肝气上逆化火对应)的模型。

1.2 致病因素的模拟

肝在志为怒，过怒则伤肝。“怒伤肝”是从心理应激反应探讨情志内伤肝失疏泄机制的主要病因理论基础。但从实验研究情况来看，很难将非常单纯的“怒”情绪运用于实验过程中，在动物机体上复制出单一情绪反应状态亦是非常困难的［11］。而且从人体情志变化过程来看，“怒”性情志活动异常导致机体所作出的应对性反应也不可能是单一的，有愤怒、焦虑、抑郁甚至恐惧且相互兼夹。因此，作为肝失疏泄机制研究的主要致病因素“怒”，应该是愤怒、抑郁、焦虑等多种情绪的相兼出现，或者可以称为“郁怒”。在“怒伤肝”中用阴性或负性情绪来定义其致病刺激因素，可能更加符合通过心理应激反应模拟情志内伤肝失疏泄的病理过程。应尽可能排除恐惧因素，恐性情绪产生意味着肾失封藏功能的介入。

从慢性应激反应肝失疏泄病理过程来看，亦应是复合情绪的整合。由此判断，当前较为常用的单一的心身病证应激模型(如抑郁或焦虑)还不能完全模拟肝调畅情志病理过程，应当寻求一种以抑郁为主，愤怒、焦虑等多种情绪与精神障碍类疾病兼夹的实验动物模型，才可能较好地模拟肝失疏泄情志内伤模型的病理过程，综合反映肝失疏泄病理变化过程中可能出现的肝气郁结、肝气上逆、肝火上炎、肝阳上亢等不同的病理机制。

1.3 脏腑的主体性

动物实验研究的基本原则是对应性与特定性，甚至达到惟一性。应激反应及其造成的病证如何更加契合肝失疏泄情志内伤的病理过程并区分于其他藏象(恐伤肾、思伤脾等)，体现肝调畅情志的主体性或惟一性，是直接影响模型构建的一个关键因素。事实上，从七情入手通过心理应激研究途径均可得出各藏象存在神经内分泌免疫网络功能紊乱与中枢机制改变的一些结果。大量已有的研究亦表明，中医脾肾功能与神经内分泌免疫网络密切相关。如金匮肾气丸可预防恐伤孕鼠肾精不足，同时通过对仔鼠CORT、5-HT、DA的调节，可有效地改善仔鼠恐惧应激反应，具有良好的抗恐惧应激损伤作用［12］。其次，如前所述在慢性应激反应过程中存在着脏腑间功能活动的相互影响与作用，即使在肝失疏泄慢性心理应激反应模型中仍有多个脏腑的参与，如肝郁脾虚、肝肾阴虚等。

以上因素增加了单纯研究肝疏泄功能本质与机制的难度。单就情志内伤肝失疏泄功能的研究就应突出肝藏象的主体地位，减少其他脏腑功能的影响。因此，基于中医理论寻求更加符合情志内伤肝失疏泄理论的病证模型，相对“纯粹”地体现肝失疏泄的主体性或惟一性，仍是研究者急需解决的重点难题。

2 “肝常有余”与病证过程模拟

由上可见，当前深化肝疏泄功能研究的主要环节仍是“肝失疏泄、情志异常”病理变化过程的更好模拟。近年来，青少期应激与情志异常的研究给情志异常肝失疏泄病理变化的更好模拟提供了新思路。最新研究表明，基于现代社会生活压力产生的精神障碍类疾病往往与青少期(生命早期)受到的应激密切相关。而从中医理论来看，与成人相比，青少年生理病理多属“肝常有余”状态，肝调畅情志的主体性可能得到更大体现。同时，青少期情志异常多为抑郁与其他心理行为疾病(焦虑、分裂性行为等)共病，可以视为焦虑、愤怒、抑郁等多情绪致病因素，感邪之后易气滞郁结、化热化火，更能模拟肝失疏泄情志内伤过程中可能存在的“肝气郁结”、“肝火上炎”、“肝阳上亢”等多个证候交织的病理阶段和机制。由此，青少期应激研究角度可以成为肝调畅情志中枢机制研究的新途径。

2.1 “肝常有余”显示肝疏泄功能的主体作用

“肝常有余”是中医儿科学术思想中的重要理论，意为青少年生理病理上多属“肝常有余”状态［13］。青少年脏腑之气娇嫩、形气未充，肝秉少阳生发之气，如草木初萌具有生气蓬勃、欣欣向荣、发育迅速的乐观前景。小儿生长发育迅速，全赖肝主生发之气的旺盛，显示出肝脏在青少年生长发育(包括情绪变化与认知功能)过程中发挥着重要作用，为青少期生理病理的重要基础与临床辨证论治依据。生理情况下，“肝常有余”乃生机旺盛之意，指肝气升发、疏泄有力则五脏俱荣，肝失升发、失于疏泄则五脏虚衰。故从五脏功能表现而言，有“心气未充，肺气娇嫩，肝常有余，脾常不足，肾常虚”之论断，体现出肝主疏泄在青少年脏腑整体功能上的主导作用。

从病理上看，感邪之后易从肝化热化火、引动肝风。青少年如春天之树木，对外界充满着好奇之心，易受外界环境刺激的干扰导致所愿不遂、肝失疏泄，有余之肝气郁遏不展则肝气郁结，表现为抑郁、闷闷不乐;或肝之疏泄太过，表现为急躁、易怒。郁结之气不解，“气有余，便化火”，郁遏之肝气上逆或化火生风，导致肝火上炎或肝阳上亢或肝风内动，出现性情急躁易怒、怒郁忿悔、少寐、抽搐自责自詈甚则产生怒忿自杀的念头。同时肝失疏泄还能影响他脏，发生乘土刑金、冲气耗肾之病变，出现吐泻、夜啼等病证，可见肝失疏泄亦是青少年病情转化的病理基础之一。

2.2 情志异常是青少年疾病产生的主要原因

朱丹溪认为“小儿易怒，肝病最多”，青少期由于各种原因需求未能得到满足，加之自我控制及调节能力相对较弱，最易产生“怒”的阴性情志，即“富家之子，得纵其欲，稍不如意则怒多，怒多则肝病多”。其次，青少期面临着成长与升学的心理压力，长期压力使青少期生性活泼的天性被抑制，郁怒、忧怒、久怒导致肝失疏泄、肝气郁结而发焦虑、抑郁等各种情志疾病;而部分青少年则由于经济条件或父母离异或家庭暴力等长期遭受委屈等情志不遂，暴怒、愤怒、大怒使肝之疏泄不及或疏泄太过，继而产生各种不良情志，久之可导致孤独症、精神分裂等严重精神疾病。青少期怒兼夹忧悲的“阴性”情志已成为导致青少期疾患的重要因素。

从临床来看，青少期情志异常还有多种不良情绪刺激与精神障碍类疾病共病的特点。据统计，青少年或儿童抑郁症共病焦虑症的比率高达70%，伴有其他行为疾病(多动症，攻击行为等)的比率约为25%，青少期抑郁患者酒精和药物滥用的风险也更高［14］，青少期抑郁发展成双相抑郁的比率(约31.7%)也远远高于成年期抑郁(约3.9%)［15］。由此可以推断，青少期不仅常受到不良情绪刺激的影响，且情志异常受到不良刺激是多种阴性情绪的整合。

2.3 更加贴进病理过程

由于当前基于慢性心理应激反应建立的情志内伤肝失疏泄模型是一个复合阴性情绪导致的综合病理与证候改变的过程，就有必要寻求与之对应且更加契合的应激途径。基于“肝常有余”理论，肝藏象功能在青少期脏腑功能的主体性以及青少期阴性情绪的多发性与共病性，青少期应激及其诱发的精神障碍类疾病动物模型可以成为构建情志内伤肝失疏泄模型的一个新途径。此外，由于应激导致神经内分泌功能中枢调控机制本身的复杂性，目前的研究结果还未出现非常肯定的与中医肝失疏泄证候之间线性对应的“金指标”，这也成为不能说明肝主疏泄调畅情志中枢机制基本病变过程的重要原因。青少期应激状态下，5-HT能系统具有更加重要的作用与意义。表现为在青少期应激状态下，5-HT系统是中枢递质系统最早成熟稳定的系统，目前临床氟西汀(五羟色胺重摄取抑制剂)是FDA惟一准许用于18岁以下抑郁患者的药物，提示青少期应激所致大鼠应对能力受损可能主要是通过5-HT介导，且是影响至成年后的一个最主要通路［16］。这为相对单纯地研究肝调畅情志中枢某一激素或递质的具体机制提供了可能。

3 结语

进一步寻求与中医理论更加契合的心理应激实验模型是推动肝主疏泄调畅情志中枢机制研究发展的关键路径。从证候的判别、病因的模拟与肝藏象功能主体性的突出体现等3个方面进行深入探讨其设置原则与办法，有助于提高情志内伤肝失疏泄病证动物模型的科学性、合理性与可操作性。青少期应激效应在精神障碍发病机制中显示出愈发重要的作用。从青少年“肝常有余”的中医生理病理特性来看，可以更“纯粹”地模拟肝失疏泄情志内伤病证过程;从神经科学来看，在此阶段即已成熟稳定的5-HT能系统可能是青少期应激应对能力受损并影响至成年的最主要通路。青少期应激研究途径可以为肝失疏泄调畅情志中枢机制研究带来新的思路。

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R395．1

A

1006-3250(2015)10-1260-03

2015-03-17

国家重点基础研究发展(973)计划项目子课题(2011CB505103);广东省科技攻关项目(2012B031800206);中国博士后基金项目(2014M562162)

史亚飞，男，研究员，医学博士，硕士研究生导师，从事中医肝藏象理论及其应用基础研究。