基于生命早期应激探讨情志内伤肝失疏泄病证机理❋

史亚飞，张 荣

(广州中医药大学, 广州 510006)

调畅情志是肝主疏泄功能的重要内容，可能存在着特定的中枢神经生物学机制与作用通路，有望带来中医学及相关学科领域的创新与突破。近20年来，基于心理应激理论开展情志内伤肝失疏泄病证研究取得了显著成果，并已成为肝调畅情志理论研究的重要切入点[1-3]。当前，随着对精神障碍类疾病“遗传-生命早期应激-成年后环境”三因素病因的深入研究，结合我国现阶段社会转型与生活节奏加快所导致的社会负性事件不断增多，生命早期应激效应越来越成为情志异常发病的重要潜在与核心因素。基于早期应激效应开展情志内伤肝失疏泄病证研究，应成为肝藏象理论研究的新方向。

1 心理应激是情志内伤肝失疏泄病证研究的有效途径

源于外界不良刺激对人体产生影响的相同认识，现代心理应激反应与中医情志内伤病证在内容上具有高度的相关性。在大量实验论证基础上，基于心理学基本情绪与中医情志的对应性研究亦表明了这一点[4]。慢性应激病理生理过程与中医情志疾病证候形成过程相似，而肝主疏泄功能在慢性应激反应中起决定性作用。大量实验结果证明，以现代心理应激反应(情志内伤)为切入点模拟肝失疏泄病因发生过程，以慢性应激诱导的心身疾病(抑郁等)为基础模拟其病理改变，病证结合开展情志内伤肝失疏泄证候规律的研究表明，该证候表现出一定程度的神经内分泌系统功能紊乱与中枢调控机制；通过建立慢性心理应激反应模型可以较好地模拟“肝失疏泄、情志异常”的综合病理变化过程[5-6]。

当前，本病证研究仍在深入寻求成年期应激下不同脑区具体改变与作用通路，特别是借助现代影像技术观察病患抑郁情绪与调控脑区的关系。此外，回归情志内伤的多因素病因，基于早期应激效应及其与成年后环境应激的交互作用，模拟其病因发生与病理改变过程，开展情志内伤肝失疏泄病证研究是另一重要方向[7-8]。

2 早期应激成为情志内伤肝失疏泄病证研究新途径

2.1 早期应激是导致成年后精神障碍的重要因素

基于对以抑郁为主的精神障碍类疾病病因比较一致的新认识，是遗传、生命早期应激及成年后环境的“三因素”假说[9]。越来越多的证据显示，先天的遗传易感性和早期负性生活事件造成易损性表型，是成年后环境应激作用于个体导致发病的重要基础[10]。有早期创伤性经历的人群在成年期发生抑郁等精神障碍类疾病的发病率显著高于正常人群，而约50%成年抑郁患者有抑郁样行为早期发作的经历[11]，表明早期应激在此过程中发挥着关键作用，不仅诱发个体青幼期精神障碍的发生，更导致成年后抑郁症等精神障碍类疾病易感性显著增加[12]。从精神障碍类疾病的发生发展全程来看，只关注成年后应激源是不够全面的。

2.2 青幼期神经发育因素导致早期应激反应具有独特性

精神障碍类疾病机制研究须要与神经生长发育的过程紧密联系起来。神经生物学显示，神经内分泌系统结构与功能伴随青幼期成长一直处于动态改变之中，直至成年才成熟稳定。如情绪相关脑区的单胺能神经突触和受体过量产生，而后在青少年期经历发展性消除[13]。这可能成为青幼期与成年期精神障碍类疾病产生较大差异的重要原因，也对早期负性应激作用效应产生巨大影响，加大了精神障碍类疾病发病机制的复杂性。初步研究表明，早期应激对青幼期阶段的神经内分泌功能有着特殊的影响，并一直延伸至成年，成为成年后应激效应的重要基础，也成为抑郁等精神类疾病发病机制不可忽视的重要因素。如5-羟色胺系统各项参数的成熟明显早于去甲肾上腺素系统，且在青少期即已达到成年水平并维持至成年[14]，这或许可以解释作用于5-羟色胺系统的药物是惟一可用于成年与青幼期各阶段抑郁的治疗药物，且比作用于去甲肾上腺素系统的药物疗效更好。

2.3 基于早期应激开展情志内伤肝失疏泄病证研究的新进展

早期应激源按发生时间分为两类，第一类是发生在出生前(孕前或孕期)的母代躯体虐待或精神应激等影响至子代；第二类为发生在出生后的应激，主要为子代儿童与青少年期发生的突发性刺激事件、父母丧失离异、虐待和忽视等。随着研究的不断深入，针对早期应激因素自身的重要作用及其与青幼期神经发育因素交互作用，对该类疾病神经内分泌系统结构与功能的巨大影响，近年来许多中医药学者已开展了有益的探索研究。

孕前(期)应激方面，乔明琦、魏盛等采用社会挫败应激诱发母鼠孕前肝疏泄不及证候表现，考察肝气疏泄不及母鼠成年雄性子代情绪行为、学习记忆功能及神经生化改变。结果表明，母代可将焦虑和抑郁样行为改变及认知功能缺损等肝气郁样“症状表现”传递给子代，使得子代出现类似行为表型。而应用疏肝解郁药物对母代进行治疗，可改善并逆转母代和子代的上述异常行为变化；作用机制可能涉及体内的下丘脑-垂体-肾上腺轴调节激素、单胺类神经递质及环磷腺苷效应元件结合蛋白、脑源性神经营养因子等转录调控因子的级联传导通路的改变[15]。陈刚、吴如燕等系统开展了产后抑郁子代行为的分子机制研究及越鞠甘麦大枣汤快速干预作用，以孕前应激诱导建立产后抑郁小鼠模型，建立起产后抑郁子代(F1)模型，成年F1代雄鼠与正常雌鼠交配繁育出F2代。实验观察产后抑郁对F1、F2代小鼠青少年期及成年期抑郁样行为、相关信号通路的影响，结果表明，产后抑郁F1代早在青少年期已表现出抑郁样行为，这一行为可持续到成年期及F2代；产后抑郁F1代小鼠在青少年期、成年期及F2代丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路上相关分子均显著下调[16]。越鞠甘麦大枣汤可快速缓解产后抑郁子代的抑郁样行为，其作用通路与上调海马中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路分子表达有关[17]。

青幼期应激方面，史亚飞、郭丽丽等系统开展了从青少期应激角度探讨肝主疏泄调畅情志中枢机制的理论与实验研究。结果表明，从中医青少年“肝常有余”生理病理特性来看，可以更“纯粹”地模拟肝失疏泄情志内伤病证过程，有望成为研究肝主疏泄功能的新途径；在青少期阶段即已成熟稳定的5-羟色胺系统可能是青少期应激应对能力受损并影响至成年后的最主要通路，这为相对“单纯”地研究肝调畅情志中枢某一具体机制提供了可能[18]。作用通路上，采用慢性轻度不可预见性应激方法造模，加味四逆散可以有效改善青少期应激大鼠行为学改变，下调其血浆促肾上腺皮质激素和血清皮质酮含量[19]，能使应激雌鼠海马胶质纤维酸性蛋白恢复至正常水平，改善神经元损伤[20]；进而采用母子分离结合慢性应激方法造模，模拟生命早期应激及成年后环境的交互作用，加味四逆散可上调大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，提高海马及前额叶皮质中5-羟色胺和5-羟吲哚乙酸含量，而改善复合应激大鼠抑郁样行为[21]。

基于以上结果可以看出，在早期应激或与成年后应激叠加后，病证过程仍表现出情志内伤肝失疏泄的基本特征及相关药物的有效干预作用。研究侧重点在对子代的病证变化过程观察以及母代应激对子代的影响，对病证发生发展过程的判断则采用动态观察的方式。模型构建上，孕前应激、母婴分离等方式可以更加有效地模拟当前社会转型改变所致应激源的特点。

3 基于早期应激开展情志内伤肝失疏泄病证研究的新切入点

近年来，中医药干预早期应激性情志异常疾病已显示出广阔的空间。进一步关注生命早期负性应激的重要作用，并与成年后应激有机结合，动态观察应激状态下的病理生理改变以及药物用靶点，将成为未来情志内伤肝失疏泄病证规律与药药效研究的重要途径。

3.1 有助于动态观察情志内伤肝失疏泄病证变化

由于情志内伤病因的长期性与持续性，必然导致肝失疏泄诱发病证是一个动态演变过程。目前多数研究仍停留在某一阶段或节点的表现和机制，动态演变过程研究较少，缺少整体考量。而且与之对应的应激状态下神经内分泌系统功能亦是处于一个动态变化之中，非常有必要研究清楚不同应激源、不同强度、不同持续时间下整个应激反应过程的病理变化，这对清晰描述情志内伤肝失疏泄病证变化规律及不同方药药效作用靶点、剂量均具有重要意义。

早期应激研究可以有效推动情志内伤肝失疏泄病证变化的动态观测。首先，早期应激研究的开展有助于揭示青幼期肝失疏泄病证神经内分泌系统功能紊乱与中枢调控机制，开展青幼期情志异常疾病的药效与干预手段研究，填补当前关于青幼期情志异常疾病发病机制研究的短板；其次，动态观测早期应激效应对成年后肝失疏泄病证的影响效应，聚焦负性应激持续作用下神经内分泌系统功能变化规律及其对肝失疏泄病证规律的影响，对全面揭示情志内伤肝失疏泄病证规律有重要作用。事实上，只有明确应激状态下神经内分泌系统功能与中枢机制变化规律，才有助于科学揭示肝失疏泄诱发病证规律。如前所述，5-羟色胺系统是哺乳动物中枢递质最早成熟稳定的系统，在青少期即已达到成年水平并维持至成年，这为相对“单纯”的研究肝调畅情志中枢某一激素或递质的具体机制提供了可能，可能成为与证候研究线性对应的“金指标”。

3.2 有助于阐明情志内伤潜伏期或缓解期病机

从临床上来看，多数情志异常疾病均有较长的潜伏期、复发性，且早期负性事件的影响是重要诱发因素。目前，诱发因素在发病前的积累效应及动态变化过程尚不清楚。笔者前期研究也强调“郁怒日久伤肝”模拟现代社会应激长期作用导致发病的这一特性，采用慢性应激反应方式近可能模拟中医所述的 “郁怒伤肝, 肝失疏泄”的病理改变[22]；魏盛等提出“七情伏邪学说”用于指导情志所伤，不即时发病，潜伏于内，遇有引发或诱发因素即行发作为情志异常，也是基于对早期负性事件对后期情志异常发病机制的一个阐释[23]。要寻求发病的源头，早期应激的研究无疑具有重要意义。

3.3 有助于模拟当前“留守儿童”等重点社会应激因素

随着社会经济的快速发展，人们面临来自社会职场、家庭生活等方面的应激事件越来越多，“留守儿童”现象普遍而严重，这不单是指农村，即使城市也存在家庭关爱缺失的现象，其所导致的心理疾病也越来越凸显。研究其机制与有效干预手段，是心理应激研究者刻不容缓的使命。事实表明，通过早期应激效应的研究将为青幼期心理发展与应对提供帮助。

4 展望

青幼期与成年期抑郁患者在神经生理反应和药物治疗反应等多方面均存在差异，但也有千丝万缕的联系。早期应激是二者之间的重要影响因素与桥梁。早期应激研究应成为揭示精神障碍类疾病机制不可忽视的重要因素，也是动态观察情志内伤肝失疏泄病证变化的重要载体。生命早期应激作用机制将成为当前医学与神经科学必须面对且深刻研究与阐释的重要命题。从中医药研究来看，作为重要切入点-心理应激(情志内伤)须进一步提前至青幼期。