乳腺导管内乳头状肿瘤82例临床病理及免疫组织化学分析

黄勇进*　陈争春

（湖北航天医院，湖北 孝感 432000）

乳腺导管内乳头状肿瘤82例临床病理及免疫组织化学分析

黄勇进*陈争春

（湖北航天医院，湖北 孝感 432000）

目的 观察乳腺导管内乳头状肿瘤（intraductal papillary neoplasms，IDPN）的形态学和免疫表型特征，并探讨其诊断。方法根据WHO分类（2012）有关标准，筛选出乳腺导管内乳头状肿瘤82例，对上述病例进行HE形态观察和免疫组化检测，选用的一抗有CK5/6、CK34pEl2、CK8、SMA、p63、CD10。结果82例IDPN患者中导管内乳头状瘤（IDPMa） 64例，乳头状瘤伴ADH和DCIS 12例，导管内乳头状癌（IDPC） 6例。IDPN在形态学上表现为不同程度的上皮细胞和间质增生，以及继发病变等，这些使病灶呈现异常复杂的多样性。免疫组织化学SMA均为强阳性，各组间无明显差异；p63和 CDlO的染色分布在IDPMa与IDPC两组间差异有统计学意义（均P＜0.001）。细胞角蛋白（CK5/6）染色显示良性病变的表达呈镶嵌状阳性表达，在IDPC中表达明显减少或缺如，二者相比差异有统计学意义（P＜0.001）。结论IDPN是一组组织学改变复杂的疾病，应注意其诊断标准的掌握。肌上皮、细胞角蛋白和腺腔上皮标志物联合应用在该组复杂病变中有很好的诊断和鉴别诊断价值。

乳腺肿瘤；导管内乳头状肿瘤；免疫组织化学

乳腺导管内乳头状肿瘤（intraductal papillary neoplasms，IDPN）是指乳腺导管内上皮增生衬覆于纤维血管轴心表面，形成具有乳头状结构的一组肿瘤性病变。2012年WHO乳腺肿瘤组织学分类将乳腺导管内乳头状肿瘤（IDPN）作为一组疾病单独列出，定义为发生于乳腺导管系统的、由增生上皮覆盖纤维一脉管轴心形成的乳头状病变，可以有或无肌上皮层。包括导管内乳头状瘤（intraductal papilloma，IDPMa）、乳头状瘤伴ADH和DCIS、导管内乳头状癌（intraductal papillary carcinoma，IDPC）、囊内乳头状癌（intracystic papillary carcinoma，ICPCa）、实性乳头瘤癌（solid papillary carcinoma）。在临床上以及病理上和其他乳腺疾病以及乳腺癌非常容易混淆。因此，本研究对82例乳腺导管内乳头状瘤进行了临床病理与免疫组织化学的分析和研究。

1　材料与方法

1.1材料：按WHO乳腺肿瘤组织学分类（2012）标准［1］，从湖北航天医院病理科2003年至2013档案中选出乳腺IDPN病例82例。标本均经10%福尔马林固定，常规石蜡包埋。

1.2方法：选取各例蜡块，行3 µm厚连续切片，分别行HE和免疫组化染色。选用的一抗有CK5/6、CK34pEl2、CK8、SMA、p63、CD10。均购自福州迈新生物技术开发有限公司，采用SP法。所有免疫组化染色均委托武汉兰青检验所进行。

1.3免疫组化结果判断：对免疫标志物的表达以细胞相应部位（胞膜、胞质、胞核）出现黄棕色反应为阳性，以片中内对照相应成分阳性而观察部分无反应为阴性。根据显色强度和阳性细胞数两项指标判断阳性等级。按显色强度分为：无色、黄色、棕黄色、棕色，分别计分为0、1、2、3，确定0分为阴性、2分为弱阳性、3～4分为中等阳性、5～6分为强阳性。参照正常分布情况定量评估标志物在病变导管的阳性细胞数，以百分比记录。

1.4统计学分析：采用SPSS 14.0统计软件对数据进行分析，进行t或χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1临床资料：患者均为女性。年龄28～68岁，中位年龄42岁。单独或复合出现的症状有乳腺肿块62例、乳头溢液13例、疼痛7例。病程1个月～10年，中位病程6个月。病变部位，46例“位于乳晕区”。

2.2组织学改变

2.2.1导管内乳头状瘤（intraductal papilloma，IDPMa）本组共64例。肿瘤均以密集而分枝的结构为特征，由纤维血管轴心、单层肌上皮细胞和外覆上皮细胞构成。部分病例肌上皮细胞增生明显，周围受累区域也被覆肌上皮。上皮成分由单层立方、柱状细胞构成，可伴有普通型导管增生灶。可见大汗腺化生。

2.2.2乳头状瘤伴ADH和DCIS。WHO新版分类中不在使用“非典型性乳头状瘤（atypical papilloma）”这一术语，改为“伴ADH和DCIS的乳头状瘤”，并根据病变累及的范围和比例区别为“伴ADH的乳头状瘤”和“DCIS在乳头状瘤中”。一些权威意见将病变累及范围界定为＜3 mm。＜3 mm时诊断为伴ADH的导管内乳头状瘤，≥3 mm时则诊断为DCIS在导管内乳头状瘤中。WHO工作组推荐将大小/范围作为标准，而不推荐将比例作为标准，需要承认这是一种实用性指南。当异型上皮细胞具有中或高核级别时，不管病变大小都要诊断为DCIS在导管内乳头状瘤中。按此标准，本组有8例诊断为伴ADH的乳头状瘤，4例诊断为DCIS在乳头状瘤中。

2.2.3导管内乳头状癌（intraductal papillary carcinoma，IDPC）本组共4例。导管和终末导管小叶单位充满纤细、分枝状纤维血管轴，被覆单一型肿瘤性上皮细胞。肿瘤细胞形成微乳头、筛状、实性结构，乳头间和上皮增生灶内缺少肌上皮细胞。

2.2.4囊内乳头状癌（intracystic papillary carcinoma，ICPC）本组有1例。WHO新版分类中重新命名为包膜内乳头状癌（encapsulated papillary carcinoma）。镜下可见明显的纤维性厚包膜。包裹的结节由纤维血管细乳头构成，乳头表面衬蕧低-中核级的单一型肿瘤性上皮细胞。上皮细胞通常排列成实性或筛状结构。纤维血管乳头内或病变周围缺少肌上皮细胞层。

2.2.5实性乳头瘤癌（solid papillary carcinoma）本组有1例。WHO新版分类中增加“实性乳头状癌”这一诊断术语，并视其为乳头状癌的一个独立实体。肿瘤表现为排列紧密的、膨胀的、富于细胞的多结节病灶，由于纤维血管轴心纤细或不明显，低倍镜下这类肿瘤表现为实性生长，外周缺乏肌上皮细胞。实性乳头状癌可出现乳腺癌常见的浸润方式，并经常具有黏液和（或）神经内分泌特征。

2.3免疫组织化学染色结果

2.3.1肌上皮标志物p63和CD10：SMA均为强阳性。各组间无明显差异。p63表达于肌上皮胞核，在64例IDPMa中均强阳性，阳性细胞比率60%～100%，中位数 95%。6例IDPC中大多表现为肌上皮大部分或完全缺失，但有3例残留。阳性细胞比率0%～20%，中位数 5%。CDl0表达于肌上皮胞膜，在IDPMa中42例强阳性，22例中等阳性。阳性细胞比率60%～95%，中位数 90%，在IDPC阳性细胞比率0%～20%，中位数 0%。p63和 CD10的染色分布在IDPMa与IDPC两组间差异有统计学意义（均P＜0.001）。

2.3.2腺（系）上皮：CK3413E12及CK8均表达于上皮细胞胞质。CK3413E12及CK8在IDPMa和IDPC均呈中-强阳性表达，阳性细胞数分别为45%～80%，中位数63%；56%～86%，中位数66%。两组间表达差异无统计学意义（P=0.354）。

2.3.3细胞角蛋白CK5/6：IDPMa组染色64例，阳性上皮细胞数为25%～90%，中位数为65%。6例IDPC中有5例CK5/6呈完全阴性或仅个别细胞阳性，阳性细胞比例为10%，中位数为0%。经统计学处理，CK5/6在IDPMa与IDPC两组间差异有统计学意义（P＜0.001）。

3　讨　论

3.1新版WHO乳腺肿瘤组织学分类（2012）中这部分内容的变化主要有以下几个方面［1］：①将“导管内乳头状肿瘤”命名为“ 导管内乳头状病变”，包括除了旧版分类中的导管内乳头状瘤、导管内乳头状癌、囊内乳头状癌，并增加了“实性乳头状癌”这一新的肿瘤实体。②WHO新版分类中不在使用“非典型性乳头状瘤（atypical papilloma）”这一术语，改为“伴ADH和DCIS的乳头状瘤”，并根据病变累及的范围和比例区别为“ 伴ADH的乳头状瘤”和“DCIS在乳头状瘤中”。③囊内乳头状癌（intracystic papillary carcinoma，ICPC）重新命名为包膜内乳头状癌（encapsulated papillary carcinoma）。④增加“实性乳头状癌”这一诊断术语，并视其为乳头状癌的一个独立实体。

3.2免疫表型：p63仅表达于肌上皮，但敏感性稍低［2］。CD10虽可同时标记间质肌纤维母细胞，但对肌上皮敏感性高，二者配合应用有利于对肌上皮状态的评估。IDPN中腺（系）上皮对CK3413E12和CK8的表达与无乳头状病变的导管内增生性病变（UDH、ADH、低级DCIS）相似［3-4］。细胞角蛋白（CK5/6）在导管内乳头状瘤中乳头被覆的肌上皮细胞阳性；而导管内乳头状癌乳头被覆腺上皮细胞中阴性［5-6］。本研究发现，SMA均为强阳性，各组间无明显差异；p63和 CD10的染色分布在IDPMa与IDPC两组间差异有统计学意义（均P＜O.001）。细胞角蛋白（CK5/6）染色显示良性病变的表达呈镶嵌状阳性表达，在IDPC中表达明显减少或缺如，二者相比差异有统计学意义（P＜0.001）。

总之，IDPN的形态学较为复杂，新版WHO乳腺肿瘤组织学分类（2012）中又有一些新变化。因此要严格掌握其诊断标准。在诊断中可联合应用免疫组化，在进行结果解释病变时，HE形态依然是诊断与鉴别诊断的基础。我们认为联合应用免疫组化分析，如肌上皮（CD10和P63）细胞角蛋白（CK5/6）和腺腔上皮标志物对疑难病变的诊断和鉴别诊断具有价值。

［1］Lakhani SR，Ellis IO，Schnitt SJ，et al.WHO Classification of tumours of the breast，World Health Organization Classification of tumours［M］.4th ed.Lyon: IARC Press，2012.

［2］De Moracs Schenka NG，Schenka AA，de Sonza Queiroz L，et al.Use of P63 and CD10 in the differential diagnosis of papillary neoplasms of the breast［J］.Breast J，2008，14（1）:68-75.

［3］Tan PH，Aw MY，Yip G，et al.Cytokeratatins in Papillary lesions of the breast : is there a role in distinguishing intraductal papilloma from papillary ductal Carcinoma in situ［J］.Am J sury Pathol，2005，29（5）: 625-632.

［4］陈婷婷，孟刚，龚西骑.乳腺癌切除标本内导管内增生性病变的免疫表型观察［J］.临床与实验病理学杂志，2006，22（1）:11-18.

［5］刘翠红，李红军.乳腺导管内乳头状肿瘤临床病理研究［J］.中国保健营养（下旬刊），2013，23（9）:4932-4932.

［6］程英.乳腺导管内乳头状肿瘤的临床病理学分析［J］.江西医药，2011，46（11）:1047-1048.

Clinicopatholgic Immunohistochemical Analysis of 82 Cases of Intraductal Papillary Neoplasms of Breast

HUANG Yong-jin，CHEN Zheng-chun
（Hubei Space Hospital，Xiaogan 432000，China）

Objective To observe breast intraductal papillary tumor （intraductal papillary neoplasms，IDPN） the morphology and the immune phenotype characteristics，and to explore its diagnosis. Methods According to the WHO classification （2012） related standards，select 82 cases of breast intraductal papillary tumors，the above cases HE morphological observation and immunohistochemical detection，a resistance to choose has the CK5/6，CK34pEl2，CK8，SMA，about，CD10. Results82 patients with IDPN feed tube papilloma （IDPMa） in 64 cases，papilloma with ADH，and 12 patients with DCIS are，intraductal papillary carcinoma（IDPC） 6 cases. IDPN on the morphology of different degree of epithelial and stromal hyperplasia，and secondary pathological changes，etc.，these make the lesion presents complex diversity. Immunohistochemical SMA are strong positive，no significant differences between groups；About and CD10dyeing distribution in IDPMa with IDPC differences between the two groups was statistically significant （P＜0.001）. Cytokeratin （CK5/6） staining showed that the expression of benign lesions inlaid with positive expression，expression is significantly reduced or absent in the IDPC，compared the difference was statistically significant （P＜0.001）. Conclusion IDPN histologic changes is a set of complex diseases，should pay attention to the diagnostic standard of mastery. Myoepithelial cell keratin and lumens of epithelial markers combined use of in the group complex lesions have great value in diagnosis and differential diagnosis.

Breast tumor；Intraductal papillary tumor；Immunohistochemical

R737.9

B

1671-8194（2015）22-0021-02

E-mail：hthyj@163.com