阿片类药物的防滥用综述

王洁，李军，苏心怡，韩军

(聊城大学 药学院 & 生物制药研究院，山东 聊城 252000)



阿片类药物的防滥用综述

王洁，李军，苏心怡，韩军

(聊城大学 药学院 & 生物制药研究院，山东 聊城 252000)

人们背离预防、医疗和保健目的，持续或间断地自行过度使用具有依赖性的药物，会对用药者的身心造成严重损害，同时严重危害社会。阿片类药物是最常见的滥用药物，滥用者通过处方药的过量口服或压碎药片，然后鼻吸，吸烟或注射新的改良剂型来获得欣快感。阿片类药物滥用风险的不断增加催生了能抵抗各种篡改和滥用的新型药物制剂的开发。本文讨论了已上市的阿片类药物以及正在开发的药物的防滥用机制。

阿片类药物；成瘾；防滥用；制剂；机制

阿片类物质包括芬太尼、吗啡、阿片、可待因、美沙酮等，这类药物具有止咳、止泻、镇静、镇痛和致欣快作用，但反复使用可引起精神依赖和躯体依赖，而且会引起非常高的耐受性，一旦成瘾，治疗困难。

2000年，WHO提出：“尽管癌症疼痛的药物治疗及非药物治疗方法多种多样，但是在所有止痛治疗方法中，阿片类止痛药是癌症疼痛治疗中必不可少的药物。对于中度及重度的癌症疼痛患者，阿片类止痛药具有无可取代的地位”[1]。 阿片类药物是多种疾病治疗中重要的止痛药，随着阿片类药物滥用风险的不断增加，各制药公司加大了能抵抗各种篡改和滥用的新型药物制剂的开发。此外，相关部门也应加大防滥用阿片类药物的研究和评价[2]。

阿片类药物具有误用和滥用的隐患，这一直是公共卫生的一个挑战。2011年全球药品报告指出，尽管全球大麻、海洛因及可卡因的需求呈下降趋势，但是阿片类处方药的滥用率却在上升。2011年欧洲药物和药物成瘾监测中心年报也显示了类似情况[3]。其中，70%以上的非法使用者，通过窃取、非法购买或通过家人、朋友获得阿片类药物[4]。许多滥用者通过改变处方剂型来寻求“药物倾卸”或“兴奋加速”的效果。这些人通过处方药的过量口服或压碎药片，然后鼻吸，吸烟或注射新的改良剂型来寻求一种“兴奋感”。这将导致药物在更短的时间(Tmax)内达到更高的血药浓度(Cmax)。该药代动力学的变化将导致药效反应，产生滥用者所需的欣快感。因此，对阿片类药物潜在的滥用商数(AQ=Cmax/Tmax)进行评估很有必要。当药物剂型被滥用者控制时，滥用商数可以通过药物到达血液和脑组织的速率来评估[5]。

1 防滥用制剂的开发

当前，正在开发中的阿片类药物的防滥用制剂(abuse-deterrent formulation，ADF)的总体目标包括：生产一种对目标人群安全有效的药物，对潜在的滥用者不易产生严重伤害且经济上可行；加入到防滥用制剂的附加成分必须能阻止潜在滥用者的滥用[6]。

制药企业在开发ADF前，应收集最常用的滥用药物和滥用者首选给药途径的可靠资料，这样有利于企业确定哪些药物需要制备成ADF以及新药最有可能展现什么特性。NAVIPPRO(national addictions vigilance intervention and prevention program)数据库是目前很受欢迎的一种追踪滥用药物的方法[7]，它能分析各种滥用药的滥用比例，显示药物在前几个月的使用情况以及最常见的滥用途径。NAVIPPRO的使用将有助于制药企业把研发重点放在最受关注的滥用药以及用来确定防滥用新剂型的给药途径。例如，经数据库调查后，很容易得出结论，投入大量的时间和金钱来研究氢可酮防滥用注射新剂型是浪费资源的，因为只有1%的氢可酮使用者会注射该药物[7]。

新的ADF开发之后，接下来一步是证明该药物对疼痛的治疗不仅安全有效，而且可以防止滥用。目前，临床试验中的“黄金标准”是把有滥用史的志愿者作为试验群体，将新的阿片类药物或阿片类药物制剂的滥用倾向与已知的滥用倾向进行比较[6]。如果试验表明在该群体中显示出了低滥用倾向，那么在一般群体中也将有较低的滥用倾向。

在FDA许可范围内，制药企业通过临床试验来制定可能的或明确的药物适用范围，并将其标注在产品说明书中。可能的药物适用范围表明新制剂有可能会导致滥用[6]。明确的药物适用范围表明在临床试验中已经确切表明新制剂能够防滥用[6]。制药企业在投资时间和金钱开发新产品时，FDA制定的药物使用标准很难成为新制剂开发的动力。一些制药企业认为新制剂的开发并非必要，还有一些制药企业认为开发新制剂只能保护公众利益而对自身利益没有好处。

生产防滥用制剂的一种方法是添加一种药物或化学成分到阿片类药物中。例如，在药物中加入阿片类拮抗剂纳洛酮来降低药物滥用效果，或者当使用者改变剂型后，药物会产生不良反应，这种改变是为了减小某种阿片类制剂的滥用商数。另一种方法是防止使用者通过物理方式改变药物的原始形式来提取活性物质，如压碎，咀嚼，或与溶剂(例如乙醇)混合[5]。

本文讨论了已上市的阿片类药物以及正在开发中的药物的防滥用机制。

2 已上市药物

2.1 丁丙诺啡/纳洛酮 (Suboxone) Suboxone(利洁时集团)是阿片受体部分激动剂丁丙诺啡和阿片类拮抗剂纳洛酮的混合物。丁丙诺啡在μ阿片受体中作为部分激动剂，κ受体中作为拮抗剂。μ阿片受体部分激动剂和κ受体拮抗剂的组合能使丁丙诺啡有效镇痛的同时防止滥用。为了提高防滥用水平，在丁丙诺啡中加入纳洛酮可以防止药物被注射使用。作为第一类精神药品的suboxone可用于阿片类药物依赖症的治疗[8]。丁丙诺啡和纳洛酮以4:1的比例混合，并且仅有2个剂量可用，分别为2:0.5 mg和8:2 mg[8]。

虽然丁丙诺啡的口服生物利用度差，但因其具有高脂溶性，所以舌下生物利用度较高[9]。Suboxone中的纳洛酮成分几乎没有舌下吸收，并且口服吸收也极少[9]。因此，suboxone可作为舌下片使用。无论是否添加纳洛酮，丁丙诺啡的血药浓度基本一致，从而表明纳洛酮并不改变丁丙诺啡的药代动力学性质[8]。由于纳洛酮的吸收度很低，所以仅在患者通过静脉注射或肌肉注射滥用药物时起效[9]。当suboxone被注射使用时，它能产生类似于纳洛酮的阿片类拮抗作用。这种拮抗作用是suboxone中的纳洛酮所产生的，并能使阿片类药物依赖患者出现戒断反应，从而防止药物被滥用[10]。

如今，suboxone在疼痛治疗中的效果并非最突出的，但它对于有阿片类药物成瘾史的患者来说是非常有效的治疗手段。

2.2 盐酸二氢吗啡酮缓释片(Exalgo) 在2010年，FDA批准了8mg，12mg，16mg规格的exalgo (盐酸二氢吗啡酮，Mallinckrodt)，该药物使用了OROS技术(渗透性控释口服给药系统)，用于治疗对阿片类药物耐受并需要全天候镇痛的中度至重度疼痛患者[11]。2012年8月27日，Covidien公司宣布，FDA批准了32 mg规格的exalgo(盐酸二氢吗啡酮)缓释片剂。

在过去的几十年，速释的氢吗啡酮有很多剂型，如口服液，片剂，用于配制和注射的粉剂，注射液以及直肠栓剂。氢吗啡酮是人工合成的类似于吗啡的μ阿片受体激动剂，但是口服二氢吗啡酮比口服吗啡药效要强5～7.5倍[12]。

Exalgo是目前在美国唯一允许使用的氢吗啡酮缓释制剂。OROS技术能使氢吗啡酮在24h内以恒定速率释放，因此，在疼痛治疗过程中，它比每4h给药一次的速释制剂更加稳定[13]。OROS技术包含一个具有渗透活性的双层膜核心，该核心封闭在半渗透片层壳膜中，外壳最终通过粪便排出体外[14]。OROS技术还能够防止篡改，因为该片剂很难压碎或提取用于注射[15]。

Exalgo仅适用于阿片类药物耐受患者使用。如果初次使用阿片类药物治疗的患者(即非阿片类药物耐受患者)使用该药物，可能会导致过量使用，从而产生呼吸困难甚至死亡等副作用。此外，Exalgo只适用于治疗慢性疼痛，它不适用于治疗术后疼痛，也不能用于基础治疗[11]。

2.3 羟考酮控释片(OxyContin) 2013年4月16日，美国FDA宣布，新配方奥施康定(盐酸羟考酮控释片)的新产品标签已通过审批。FDA 表示，已经确定奥施康定新配方具有防止滥用的特性，因为新配方更难压碎、破裂或溶解，其可以形成一种粘性水凝胶，防止被用来制成注射剂。基于这种新配方产品的物理和化学性质，预期该产品很难被注射，并可减少经鼻腔的滥用。但 FDA 提醒这不表示新配方奥施康定可以完全防止滥用，其仍可以被压碎，撒到食物或通过胃管而摄入体内[16]。

该药使用了AcroContin控释技术，可以让总剂量38%的羟考酮从控释片中快速释放，随后其余62%的羟考酮从控释片中缓慢持续地释放，口服奥施康定后出现双吸收时相:快吸收相T1/2为37min；慢吸收相T1/2为6.7h。因此，奥施康定新一代精确控释技术在每12h的口服控释技术方面获得了重要进步，不仅能持续延长疼痛控制时间，还能在服药1h内迅速起效。这种药物只适用于治疗慢性疼痛，它不适用于术后疼痛治疗，也不能用于基础治疗[17]。

2.4 盐酸羟考酮(Oxaydo) Aversion技术 Acura Pharmaceuticals Inc(ACUR)是致力于发展防滥用产品的领军公司之一。Acura的Aversion技术已经获得专利，该技术可减少常见的口服阿片类止痛药的滥用。添加一些附加成分来防止药物被滥用[18]。Aversion技术有3个主要目标：

2.4.1 滥用者更加难以从药片中提取活性物质，从而防止肠道外给药而滥用。当片剂与一种常用的溶剂混合时，比如水或酒精，它会变成凝胶状的混合物。这使滥用者难以将药物装入注射器进行非肠道给药；

2.4.2 当药片被压碎然后鼻吸时，该剂型会形成具有强烈刺激性的碎块，刺激鼻道，产生更加强烈的灼烧感；

2.4.3 防止过多的药片被吞下。Acura的方法是将烟酸加入到阿片类药片中，当过量服用药片时，服用者将会产生不舒服的症状，如脸红、发痒、发汗、发冷和头痛。过量服用烟酸导致的不适感将会在15 min内出现，症状需要75～90 min才能消除。

美国FDA宣布，Oxaydo的防滥用标签已通过审批。该药物采用了Aversion技术。2015年1月8日，Acura公司与美国Egalet公司合作，并授予Egalet公司商业化Oxaydo的权利。两大公司将共同致力于转型产品，以便它可以尽早在美国上市，实现商业化[19]。Oxaydo是目前第一个也是唯一一个被认可的速释羟考酮的产品，能够防止滥用，用于治疗急慢性中重度疼痛[20]。

3 开发中的制剂

3.1 DETERx 技术(Xtampza ER) Collegium Pharmaceutical开发了DETERx技术，该技术即使在使用者压碎或溶解药物的情况下，仍可以保护药物的缓释特性[21]。因为缓释制剂比速释制剂含有更多的活性成分，所以药物滥用者更喜欢使用缓释制剂。传统的缓释药物在被使用者篡改后，就失去了缓释特性，因此，当药物被压碎或溶解后，该药物就会一次性释放出所有的活性成分，因而对药物滥用者有很大的吸引力。

DETERx保护了缓释成分，即使缓释药物遭到破坏，药物仍然在体内进行缓慢释放，因此降低了对滥用者的吸引力。不同于其它ADF技术，DETERx技术并非通过添加拮抗剂或刺激物来防止药物的滥用[21]。不包含这些成分的优点是可以降低患者正当服用药物时带来的停药风险或不舒适等副作用[21]。

该药物使用了DETERx技术，药物小颗粒填装于胶囊中。每个颗粒都包含药物分子，药物分子均匀的分散在防篡改缓释基质中。这种基质由标准的喷雾冷凝法制备[21]。药物/脂肪酸离子复合物的形成，可以使产品在颗粒中形成固溶体。颗粒物由高熔点的疏水性蜡质材料制成。每个颗粒都是防篡改的缓释制剂。因此，吞咽困难的患者可以打开胶囊，将颗粒洒在食物上使用[21]。

Collegium对咀嚼、压碎、提取及注射药物后的功能进行了研究，来证明DETERx技术的有效性。这2项研究是为了评估咀嚼对定时释放药物的影响[21]。研究显示，咀嚼后的药物与完整的药物具有生物等效性，甚至Cmax稍微偏低。

为了评估对Xtampza ER(羟考酮缓释制剂)的DETERx颗粒压碎和提取的影响，使用研钵和杵对药物进行粉粹，粉粹后将其置于常用溶剂中，观察是否会发生药物倾泻现象。与传统的缓释制剂相比，DETERx颗粒可以保持随时间释放的特性。

在另一个实验中，研究者通过高温熔化了DETERx颗粒，并试图将其装入注射器中。结果发现在高熔点下制剂发生了凝固，说明了其有抗热性[22]。

Collegium使用DETERx技术开发了Xtampza ER。2011年9月，公司和FDA成功的举行了一场关于Xtampza ER进行三期临床试验的会议，Collegium计划在没有阿片类药物服用史和长期服用阿片类药物的慢性腰背痛患者间进行一个长达12周的安慰剂对照临床试验，以此来观察药物的疗效。2015年2月12日FDA批准了Xtampza ER的新药申请[23]。此外，Collegium还提交了一个关于COL-172的新药临床试验申请，该新药是采用了DETERx技术的羟吗啡酮产品。Xtampza ER和COL-172都获得了FDA的快速通道认证。另外2个使用了DETERx技术的镇痛药COL-195和COL-196目前都处于临床前研究阶段[22]。

3.2 小分子传递 (NKTR-181) NKTR-181是由内克塔治疗公司(Nektar Therapeutics)开发的μ型阿片类镇痛药，目前处于一期临床试验阶段。在临床前研究中发现，该产品的镇痛效果与最容易被滥用的阿片类药物羟考酮相当[24]。开发NKTR-181的初衷是减少药物的滥用，该药物进入中枢神经系统的速度比传统阿片类药物降低90%[24]。

开发NKTR-181的技术包括小分子聚合物共轭技术[24]。除了能降低药物进入中枢神经系统的速度之外，聚合物共轭技术还能防止NKTR-181转化为易滥用的阿片类物质。在灵长类动物模型中，对NKTR-181和羟考酮、吗啡进行比较，来确定药物的滥用倾向[24]。即便在100倍的高剂量下，NKTR-181与具有同等镇痛效果的羟考酮相比，滥用倾向更低[24]。

因为NKTR-181传递到大脑的速度很慢，降低了欣快感，所以降低了药物滥用者的滥用倾向。该药物另一个优点是对于具有合理镇痛需求的病人来说，药物缓慢的传递到大脑可以降低中枢神经系统介导的副作用，例如呼吸抑制[24]。即便在使用5倍致死剂量羟考酮的条件下，NKTR-181也没有使小鼠发生呼吸抑制而导致死亡[24]。

2011年12月，Nektar公布了一期临床试验的数据，对60个健康成人进行了为期8d的试验，评估了NKTR-181随着口服剂量的增加 (100, 200, 300和400 mg)所产生的效果。在这项试验中，NKTR-181支持每天2次的给药方案，显示该药具有长效镇痛效果[25]。这个实验的目的是为了确定NKTR-181的安全有效剂量。2012年2月，在美国疼痛医学年度会议上展示了该试验的所有研究成果[25]。2012年6月7日，FDA批准 NKTR-181的快速通道认证。2012年7月开始进行二期临床试验，在这个阶段会进行人类滥用倾向的研究。

3.3 生物活性分子传递和多丸药物抗滥用技术 PharmacoFore开发了一种生物活性分子传递(Bio-MD)的药物防滥用技术，该技术在分子层面上阻止阿片类药物的滥用[24]。不同于其它的防滥用制剂，Bio-MD技术并非将药物与物理屏障隔离，而是使药物在特定的生理条件下释放出阿片成分[26]。

使用Bio-MD技术开发的药物到达小肠后，胰蛋白酶会切除阿片颗粒上的氨基酸成分[48]。如果该药物没有穿过小肠，那么它在血液中是没有活性的，因而不能满足滥用者所期望达到的快感[24]。Bio-MD技术可以防止药物进入体循环后释放出活性成分，例如注射给药。此外，咀嚼、压碎、溶解药物也不能增加活性成分的释放。限制活性成分的释放，不仅降低了快感，而且减少了副作用[26]。

Bio-MD技术能阻止药物的活性成分在到达肠前提前释放，多丸药物抗滥用技术(MPAR)能防止人体摄入过量的药物[24]。MPAR技术通过Bio-MD系统的作用机制与Bio-MD技术联合起效[26]。

通过添加MPAR技术，服用10片MPAR丸剂与服用2～3片非MPAR药丸的全身暴露量(AUC)相同[26]。PharmacoFore准备同时使用Bio-MD和MPAR技术生产阿片类药物。这些传递技术将使用在特定的阿片类药物中，包括与氢吗啡酮、羟吗啡酮、吗啡联用的PF03；与羟考酮、氢可酮联用的PF06；与他喷他多联用的PF16(Nucynta, 强生)[26]以及正在开发的氢吗啡酮缓释制剂PF329。

4 前景与展望

阿片类药物是治疗中度到重度疼痛的有效方法，但长期使用这些药物的影响还有待进一步研究。现今，中国制剂研发能力落后，药物市场管理混乱，阿片类药物的滥用现象日趋严重，因此，从防滥用制剂着手改变这一现象刻不容缓。防滥用制剂的引入改善了临床医生的药物管理方式，但是，阿片类药物的滥用情况仍给临床医生带来了困扰，这可能会导致医生在开具阿片类药物处方时开出不足的药物剂量。若想改善这个问题，临床医生应当对患者做出适当的评估，开具合理的处方，仔细记录处方信息，监测患者的情况，定期重新评估治疗，从而及时更新处方信息。

为了解决临床上药物滥用方面的担忧，许多制药企业正在研发具有防滥用功能的阿片类药物。临床医生若想改善患者的治疗效果，当务之急是需要明白这些药物的用药特征。如今，一些国外的制药公司会为医务人员提供相关的培训计划，以使他们安全地开具 ER/LA阿片制剂处方，公司还提供用药指南以及包含 ER/LA阿片制剂安全使用、储存及处理信息的咨询文件。这些措施非常值得我国相关制药公司借鉴，从而促进我国医药市场的有序管理。

[1] 中国抗癌协会．阿片类药物在癌痛治疗中具有不可取代的地位[EB/OL]．(2008-09-03)[2015-06-15].http://www.caca.org.cn/system/2008/09/03/010012337.shtml.

[2] 王玉珠．FDA对防滥用阿片类药物研究的要求[J]．现代药物与临床，2014，29(11)：1311-1317.

[3] 中国食品药品监管杂志编辑部．处方药成瘾治疗:任重道远[J]．中国食品药品监管，2012(2)：5.

[4] Webster LR,Bath B,Medve RA.Opioid formulations in development designed to curtail abuse: who is the target?[J].Expert Opin Investig Drugs,2009,18(3): 255-263.

[5] Raffa RB,Pergolizzi JV.Opioid formulations designed to resist/deter abuse[J].Drugs,2010,70(13): 1657-1675.

[6] Katz NP,Adams EH,Chilcoat H,et al.Challenges in the development of prescription opioid abuse-deterrent formulations[J].Clin J Pain,2007,23(8): 648-660.

[7] Katz N.Abuse-deterrent opioid formulations: are they a pipe dream?[J].Curr Rheumatol Rep,2008,10(1): 11-18.

[8] Myers GL,Hilbert SD,Boone BJ,et al.Sublingual and buccal film compositions: United States,8475832[P].2013-07-02.

[9] Helm S,Trescot AM,Colson J,et al.Opioid antagonists,partial agonists,and agonists/antagonists: the role of office-based detoxification[J].Pain Physician,2008,11(2): 225-235.

[10] Orman JS,Keating GM.Buprenorphine/naloxone: a review of its use in the treatment of opioid dependence[J].Drugs,2009,69(5): 577-607.

[11] FDA.Exalgo (hydromorphone HCl) Extended-Release Tablets,prescribinginformation[EB/OL].(2014-04-01)[2015-06-21].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/021217s013lbl.pdf.

[12] Carter NJ,Keating GM.OROS hydromorphone prolonged release: a review of its use in the management of chronic,moderate to severe pain[J].CNS Drugs,2010,24(4): 337-361.

[13] Sathyan G,Xu E,Thipphawong J,et al.Pharmacokinetic investigation of dose proportionality with a 24-hour controlled-release formulation of hydromorphone[J].BMC Clin Pharmacol,2007(7): 3.

[14] FDA.Information for Healthcare Professionals: Hydromorphone Hydrochloride Extended-Release Capsules (marketed as Palladone)[EB/OL].(2011-12-01)[2015-06-25].http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket Drug SafetyInformation for Patientsand Providers/ucm 129288.htm.

[15] Palangio M,Northfelt DW,Portenoy RK,et al.Dose conversion and titration with a novel,once-daily,OROS osmotic technology,extended-release hydromorphone formulation in the treatment of chronic malignant or nonmalignant pain[J].J Pain Symptom Manage,2002,23(5): 355-368.

[16] MDC.新配方奥施康定具有抗滥用性质[EB/OL]．(2013-04-19)[2015-06-25].http://winpharm.net/conewsshow_7056.html.

[17] FDA.OXYCONTIN? (oxycodone hydrochloride extended-release tablets),prescribing information[EB/OL].(2014-04-16)[2015-06-25].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022272Orig1s023lbl.pdf.

[18] Kristina Fiore.FDA Okays New Abuse-Resistant Opioid[EB/OL].(2011-06-20)[2015-06-25].http://www.medpagetoday.com/ProductAlert/Prescriptions/27157.

[19] Acura.OXAYDO? (oxycodone HCl,USP) CII Tablets[EB/OL].(2015-01-09)[2015-06-25].http://acurapharm.com/OXECTA/.

[20] Egalet.OXAYDO? (oxycodone HCl,USP) Tablets for oral use only - CII[EB/OL][2015-06-25].http://egalet.com/our-products/.

[21] Collegium Pharmaceutical.DETERx? Technology Platform[EB/OL][2015-06-25].http://www.collegiumpharma.com/technology-platform/overview.

[22] Collegium Pharmaceutical.Pipeline[EB/OL][2015-06-26].http://www.collegiumpharma.com/research-development.

[23] Drugs.Xtampza ER[EB/OL].(2015-02-12)[2015-06-26].http://www.drugs.com/nda/xtampza_er_150212.html.

[24] Nektar Therapeutics.CNS/PAIN NKTR-181: New mu-opioid analgesic with novel molecular structure in clinical development as a safer,abuse-deterrent pain therapeutic[EB/OL].(2012-06-01)[2015-06-26].http://www.nektar.com/pdf/pipeline/NKTR-181/product_fact_sheet.pdf.

[25] Nektar.NKTR-181[EB/OL][2015-06-26].http://www.nektar.com/product_pipeline/cns_pain_nktr-181.html.

[26] PR Newswire.PharmacoFore's Bio-Activated Molecular Delivery? and MPAR? Technologies to be Introduced by Dr.Lynn Webster at the 27th Annual American Academy of Pain Medicine Meeting[EB/OL].(2011-03-25)[2015-06-26].http://www.prnewswire.com/news-releases/pharmacofores-bio-activated-molecular-delivery-and-mpar-technologies-to-be-introduced-by-dr-lynn-webster-at-the-27th-annual-american-academy-of-pain-medicine-meeting-118667459.html.

(编校：王俨俨)

A review of abuse-deterrent opioids

WANG Jie, LI Jun, SU Xin-yi, HAN Jun

(College of Pharmacy & Institute of BioPharmaceutical Research, Liaocheng University, Liaocheng 252000, China)

People departure from the treatment, prevention and health care purposes, intermittently or continuously excessive use of drugs with dependence, will cause serious mental and physical damage, while serious social harm.Opioids are the most commonly abused drug, abusers by taking an excess number of pills orally or by crushing the pills, followed by smoking, snorting, or injecting the new altered formulation to get euphoric.The escalating abuse of opioids has recently spawned the development of novel drug formulations resistant to various methods of tampering and misuse.This article discusses available opioids that include abuse-deterrent mechanisms as well as such agents currently in development.

opioids; addiction; abuse-deterrent; formulations; mechanism

山东省科技发展计划项目(2014GSF118121)；聊城市科技发展计划项目(2013GJH16)

王洁，女，硕士，研究方向：生物制药，E-mail：wangjieyaonuli@163.com；韩军，通讯作者，男，博士，教授，研究方向：抗体制药及药物制剂，E-mail：junhanmail@163.com。

R95

A

1005-1678(2015)07-0178-04