阿司匹林与心脑血管疾病

吴皎，周刚，李燕辉

(1.辽宁省人民医院 神经内科，辽宁 沈阳 110016；2.美国休斯敦卫理公会研究所，休斯敦 77030)



阿司匹林与心脑血管疾病

吴皎1，周刚2，李燕辉2

(1.辽宁省人民医院 神经内科，辽宁 沈阳 110016；2.美国休斯敦卫理公会研究所，休斯敦 77030)

心脑血管疾病为人类死亡原因之首, 其预防与治疗始终为医学关注的焦点。阿司匹林作为心脑血管疾病的防治疗药物已经有一个世纪之久，是历史最长, 同时也是用量最多的药物。每年大约有1000亿片阿司匹林被用于解热镇痛和心脑血管疾病。人们对阿司匹林的研究和认识还在不断加深，如阿司匹林抵抗的出现以及阿司匹林水解酶的鉴定。本文综述了阿司匹林在心脑血管疾病预防方面的研究热点以及未来的研究方向，主要包括阿司匹林抵抗以及个体化用药。

阿司匹林；阿司匹林抵抗；心脑血管病；个体化用药；药物遗传学

阿司匹林(aspirin)是世界上最古老、应用最广的药物。两千年前，古埃及人就有了应用柳树皮缓解疼痛的记载, 但是当时人们并不知道其作用机理[1]。大约100多年前希腊医生Hippocrates描述并记载了柳树皮镇痛的作用，Galen记载了其解热抗炎作用[1-2]。 1826年，法国药学家 Henri Leroux和意大利化学家Raffaele Piria在柳树皮中分离出了具有药物活性的化合物，即Johann Buchner分离出的salicin(拉丁语“柳树”之意)[1]。1897年德国化学家Felix Hoffmann首先合成并商业化了阿司匹林[1, 3-4]。阿司匹林作为第一个合成药物奠定了现代药学工业的里程碑。 结构上，阿司匹林只比水杨酸(salicylic acid)多了一个乙酰基，这增加了人们的耐受，使阿司匹林很快取代了水杨酸成为世界上应用最广的解热镇痛药物。同时，乙酰基也使阿司匹林具有了预防心脑血管疾病的新功能[5]。John Vane 和 Priscilla Piper 对此进行了深入研究，发现阿司匹林通过抑制前列腺素的生物合成起镇痛、抗炎和抗风湿作用。1982年, John Vane因此获得了诺贝尔医学和生理学奖，从此揭开了阿司匹林研究领域的新篇章。

1 阿司匹林的性质及作用

阿司匹林呈白色粉末状，与水(0.4%)相比更易溶于乙醇(20%)。其在水中的溶解度主要取决于pH 值。当pH值等于7时，阿司匹林水解速率差异最小。这个特性使得在生理条件下对阿司匹林水解的测量可以得到稳定的结果。阿司匹林有多方面的治疗作用，如镇痛、解热、抗炎和抗血小板功能。但是，阿司匹林能够产生这些治疗作用的原因还不是很清楚。阿司匹林到达血液循环后很快被水解为水杨酸和乙酸的混合物。因此理论上会产生水杨酸和阿司匹林混合的药物作用。John Vane 于1971年首先解释阿司匹林的这些功能是通过抑制前列腺素合成而产生的[6]。水杨酸的乙酰化使得阿司匹林具有了抗血小板的功能，而阿司匹林预防心脑血管疾病的特性正是基于它的抗血小板功能。阿司匹林通过不可逆的乙酰化环氧酶的第530位丝氨酸[7]来抑制血栓素A2的产生。血小板因为没有细胞核所以不能产生新的环氧酶，因此抑制了血栓素的激活途径。

2 阿司匹林的代谢

阿司匹林的体内代谢可分为两个步骤的生物转化。第一阶段为阿司匹林的水解，产生水杨酸；第二阶段为水杨酸与其他水溶性分子结合，经肾脏清除。这两个阶段需要不同的代谢酶。阿司匹林经口服在胃、肝脏和血液中代谢为水杨酸和乙酸。血液循环是阿司匹林水解的主要场所，大约占70%。阿司匹林在体内的半衰期只有15～20min[8]；而其代谢产物水杨酸盐的半衰期为2～4h(随服用剂量增加而变化)[9]。在肝脏，80%的水杨酸盐与葡萄糖醛酸结合形成酚醛葡糖苷酸(phenolic glucuronide)和邻羟苯基辅酶A (salicyl CoA)或与甘氨酸结合形成水杨尿酸(salicyluric acid)。水杨酸也可以被羟基化为龙胆酸(gentisic acid)，然而只有少量水杨酸经这些通路代谢。由于阿司匹林水解产生大量水杨酸，药代动力学从一级转化为零级。水杨酸主要经肾排出体外，其中75%为水杨尿酸，10%为水杨酸，10%为苯酚水杨酸，不到1%为龙胆酸。服用小于250 mg的水杨酸时，其体内半衰期为2～3 h，所有代谢为一级动力学[10]。当服用大于4 g水杨酸时，由于邻羟苯基酚葡糖苷酸和水杨尿酸生物转化通路饱和，水杨酸盐的半衰期为15～30 h[11]。

3 阿司匹林的水解酶

2011年，Zhou[12]纯化鉴定了血液中的阿司匹林水解酶。通过高效液相色谱(RP-HPLC)对2275个血浆样品进行分析，发现阿司匹林在这些血浆中的水解活性有高达12倍的差异。这2275个血浆样品都具有全基因组测序数据。通过全基因组关联分析(Genome-wide association analysis)，Zhou[13]发现丁酰胆碱酯酶(BChE)基因与阿司匹林水解活性显著关联。然而，BChE缺失的血浆仍能水解阿司匹林，说明有其他阿司匹林水解酶的存在。Zhou[13]通过普鲁卡因胺(procainamide)和氧化ATP区分BChE和其他阿司匹林水解酶而最终鉴定出血浆中的阿司匹林水解酶为丁酰胆碱酯酶以及血小板激活因子水解酶1b(PAFAH1b)。Zhou[12]通过纯化鉴定血液中的阿司匹林水解酶，研究了血阿司匹林水解酶与阿司匹林功效的关系。他发现不同患者的血浆和红细胞有不同的阿司匹林水解活性，显著影响着阿司匹林抗血小板的作用。

4 阿司匹林对心血管疾病的预防

心脑血管疾病(如动脉粥样硬化和冠心病等)是指一系列血管的病理变化(如泡沫细胞产生及粥样斑块形成[14])导致的心脑血管事件。2012年，全世界死于心血管疾病的人数大约1750万人，居死因之首。阿司匹林抗血小板作用的发现和应用是心脑血管疾病防治的里程碑[15-16]。阿司匹林不可逆的灭活血小板内的环氧化酶(cyclooxygenase-1)，使花生四烯酸(arachidonic acid)不能转化为前列腺素H2 (prostaglandin H2)，阻止血栓素A2 (thromboxane A2)的生成，从而抑制ADP和胶原蛋白引起的血小板激活(见图1)。美国心血管协会建议心血管疾病高风险患者每天服用低计量阿司匹林，长期低剂量服用阿司匹林可显著降低心脑血管疾病(如心肌梗死)的死亡率[17]。

5 阿司匹林抵抗

阿司匹林对于心脑血管疾病的预防作用依赖于患者的心脑血管疾病发生风险。然而，在不同的人群中其效能波动在5%～60%范围内。阿司匹林在部分人群中不能有效预防心脑血管疾病，这个现象成为心脑血管疾病预防领域研究的热点[18-22]。临床上把阿司匹林对部分人群治疗无效的现象称为阿司匹林抵抗，其生理机制尚不明确，甚至是否存在阿司匹林抵抗也尚存争议[23]。

通过体外实验测量环氧酶活性发现，每日81 mg的阿司匹林足以抑制其活性[24]。也就是说，阿司匹林抵抗是阿司匹林剂量不足导致的不能抑制环氧化酶依赖的血小板功能[24, 25-26]。临床实验表明，阿司匹林在血循环中的存在时间差异会造成对血小板环氧酶的抑制差异，从而影响对血小板的抑制。因此阿司匹林水解酶在抗血小板的治疗中有着不可忽视的作用。鉴定血液中阿司匹林水解酶有助于揭示阿司匹林抵抗的机制。Zhou等[13, 27]纯化鉴定了阿司匹林水解酶 (BChE and PAFAH1b)并发现人群中此酶的活性存在明显差异，解释了阿司匹林抵抗的机制。阿司匹林小剂量应用(75～81 mg/d) 可以预防心脑血管疾病。阿司匹林在血液中的半衰期很短，只有15～20min。从药代动力学的角度，低剂量及短半衰期导致的生物利用率不足可以解释阿司匹林抵抗。而高度阿司匹林水解更加降低了其生物利用率。临床上发现在某些人群中小剂量服用阿司匹林不足以完全抑制血小板，而使用大剂量阿司匹林却可以抑制[28]。在心脑血管疾病患者和健康人群中，大剂量阿司匹林(325 mg/d) 可以克服阿司匹林抵抗[29-30]，但是会引起副作用如胃肠道出血[31]。临床上观察到有高度阿司匹林水解活性的患者容易发生阿司匹林抵抗，而水解活性低的患者服用阿司匹林容易出现胃肠道出血的副作用[32]。由于小剂量阿司匹林的普遍应用，造成阿司匹林抵抗在临床中更加常见[33-34]。

另一方面，血小板激动剂，如胶原(collagen)、腺苷二磷酸ADP (adenosine diphosphate)、肾上腺素(epinephrine)及凝血酶(thrombin)，可以通过不依赖环氧化酶的通路激活血小板，从而造成对阿司匹林抑制血小板功能的各种变异[24, 26]。以上通路的存在说明血小板激活是个复杂生理过程。确定某一患者应服用阿司匹林的正确剂量，应当综合分析患者特质性与药物量效关系，而不能单就患者的发病风险或药物本身做单方面分析。

6 阿司匹林的个体化用药

临床治疗的最终目的是实现个体化治疗。不同患者对同一药物或治疗方法有不同反应。在现有循症医学(evidence based medicine)的模式下，药物的使用剂量是基于治疗的普遍效果。既对一个患者药物治疗剂量的确定是基于其他患者的治疗效果。也就是通过对累积治疗数据的统计学分析，计算该药物的基础用药量作为指导其他个体的用药剂量[35]。然而，依据统计学计算出的药物剂量通常强调一个群体在此剂量下获得的治疗效果而不是个体。因此，用群体获得的药物剂量来估计个体疗效是不准确的。只有少数高反应患者，而不是大多数患者决定着统计学计算的疗效和药物基础用量下的副作用，这在副作用小的情况下会更明显[36]。为避免这种使用统计学计算出药物治疗剂量的不足，需要从群体分析转为个体化治疗，通过分析个体特异的生物信息优化其治疗方案。

7 展望

药物遗传学的出现和发展将有助于实现个体化治疗。药物遗传学是应用科学方法分析处理遗传差异如何改变个体对某种治疗药物和药物修饰的反应。这个新领域是综合药理学和遗传学(如群体遗传学以及遗传标记[37-42])的交叉学科。如果将个体遗传学信息应用于基因型特异性的研究或临床实验中，可以找到对某一药物或治疗方法敏感的患者，从而达到最好的疗效并能促进药物研发。此外, 在近年来的临床探索与实践中，人们发现阿司匹林对其他一些疾病(如阿尔茨海莫病和癌症)也存在一定的预防和治疗作用，这些功能的机制尚不明确，因此成为阿司匹林研究的又一热点。

[1] Jack DB.One hundred years of aspirin[J].Lancet, 1997, 350(9075):437-439.

[2] Hawkey CJ.COX-2 chronology[J].Gut, 2005, 54(11):1509-1514.

[3] Miner J, Hoffhines A.The discovery of aspirin’s antithrombotic effects[J].Tex Heart Inst J, 2007, 34(2):179-186.

[4] Schrör K.Acetylsalicylic Acid: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co[J].KGaA, 2009.

[5] Weiss HJ.The discovery of the antiplatelet effect of aspirin: a personal reminiscence[J].J Thromb Haemost, 2003, 1(9):1869-1875.

[6] Vane JR.Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs[J].Nat New Biol, 1971, 231(25):232-235.

[7] Roth GJ, Majerus PW.The mechanism of the effect of aspirin on human platelets.I.Acetylation of a particulate fraction protein[J].J Clin Invest, 1975, 56(3):624-632.

[8] Pedersen AK, FitzGerald GA.Dose-related kinetics of aspirin.Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase[J].N Engl J Med, 1984, 311(19), 1206-1211.

[9] Done AK.Salicylate intoxication.Significance of measurements of salicylate in blood in cases of acute ingestion[J].Pediatrics, 1960, 26:800-807.

[10] Hartwig-Otto H.Pharmacokinetic considerations of common analgesics and antipyretics[J].Am J Med, 1983, 75(5A):30-37.

[11] Levy G.Pharmacokinetics of salicylate elimination in man[J].J Pharm Sci, 1965, 54(7):959-967.

[12] Zhou G, Marathe GK, Willard B, et al.Intracellular erythrocyte platelet-activating factor acetylhydrolase I inactivates aspirin in blood[J].The Journal of biological chemistry, 2011, 286(40):34820-34829.

[13] Zhou G, Marathe GK, Hartiala J, et al.Aspirin Hydrolysis in Plasma Is a Variable Function of Butyrylcholinesterase and Platelet-activating Factor Acetylhydrolase 1b2 (PAFAH1b2) [J].Journal of Biological Chemistry, 2013, 288(17):11940-11948.

[14] Rahaman SO, Zhou G, Silverstein RL.Vav protein guanine nucleotide exchange factor regulates CD36 protein-mediated macrophage foam cell formation via calcium and dynamin-dependent processes[J].Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(41):36011-36019.

[15] Bhatt DL.Intensifying platelet inhibition--navigating between Scylla and Charybdis[J].N Engl J Med, 2007, 357(20):2078-2081.

[16] Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, et al.AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute[J].Circulation, 2006, 113(19):2363-2372.

[17] Hennekens CH, Dyken ML, Fuster V.Aspirin as a therapeutic agent in cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association[J].Circulation, 1997, 96(8):2751-2753.

[18] Gresner P, Dolnik M, Waczulikova I, et al.Increased blood plasma hydrolysis of acetylsalicylic acid in type 2 diabetic patients: a role of plasma esterases[J].Biochim Biophys Acta, 2006, 1760(2):207-215.

[19] Kotani K, Kimura S, Ebara T, et al.Serum aspirin esterase is strongly associated with glucose and lipids in healthy subjects: different association patterns in subjects with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetol Metab Syndr, 2010, 2:50.

[20] Akopov SS, Grigorian GS, Gabrielian ES.Dose-dependent aspirin hydrolysis and platelet aggregation in patients with atherosclerosis[J].J Clin Pharmacol, 1992, 32(2):133-135.

[21] Williams FM, Asad SI, Lessof MH, et al.Plasma esterase activity in patients with aspirin-sensitive asthma or urticaria[J].Eur J Clin Pharmacol, 1987, 33(4):387-390.

[22] Puche E, Gomez-Valverde E, Garcia Morillas M, et al.Postoperative decline in plasma aspirin-esterase and cholinesterase activity in surgical patients[J].Acta Anaesthesiol Scand, 1993, 37(1):20-22.

[23] Patrono C, Rocca B.Drug insight: aspirin resistance-fact or fashion[J] Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2007;4(1):42-50.

[24] Faraday N, Yanek LR, Mathias R, et al.Heritability of platelet responsiveness to aspirin in activation pathways directly and indirectly related to cyclooxygenase-1[J].Circulation, 2007, 115(19):2490-2496.

[25] Faraday N, Becker DM, Becker LC.Pharmacogenomics of platelet responsiveness to aspirin[J].Pharmacogenomics, 2007, 8(10):1413-1425.

[26] Gurbel PA, Bliden KP, DiChiara J, et al.Evaluation of dose-related effects of aspirin on platelet function: results from the Aspirin-Induced Platelet Effect (ASPECT) study[J].Circulation, 2007, 115(25):3156-3164.

[27] Zhou G, Marathe GK, Willard B, et al.Intracellular erythrocyte platelet-activating factor acetylhydrolase I inactivates aspirin in blood[J].Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(40):34820-34829.

[28] Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA, et al.Development of aspirin resistance in persons with previous ischemic stroke[J].Stroke, 1994, 25(12):2331-2336.

[29] Lim E, Ali Z, Ali A, et al.Indirect comparison meta-analysis of aspirin therapy after coronary surgery[J].BMJ, 2003, 327(7427):1309.

[30] ten Berg JM, Gerritsen WB, Haas FJ, et al.High-dose aspirin in addition to daily low-dose aspirin decreases platelet activation in patients before and after percutaneous coronary intervention[J].Thromb Res, 2002, 105(5):385-390.

[31] Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al.Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials[J].Am J Cardiol, 2005, 95(10):1218-1222.

[32] Gorelick PB, Weisman SM.Risk of hemorrhagic stroke with aspirin use: an update[J].Stroke, 2005, 36(8):1801-1807.

[33] Aspirin and primary cardiovascular prevention.Uncertain balance between benefits and risks[J].Prescrire Int, 2010, 19(110):258-261.

[34] He J, Whelton PK, Vu B, et al.Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials[J].JAMA, 1998, 280(22):1930-1935.

[35] Kent DM, Hayward RA.Limitations of applying summary results of clinical trials to individual patients: the need for risk stratification[J].JAMA, 2007, 298(10):1209-1212.

[36] Ioannidis JP, Lau J.The impact of high-risk patients on the results of clinical trials[J].J Clin Epidemiol, 1997, 50(10):1089-1098.

[37] 周刚, 刘利民, 孙学科, 等.白细胞介素-1 基因多态性与疾病[J].细胞与分子免疫学杂志, 2007, 23(2):190-192.

[38] 王瑞恒, 刘利民, 赵金玲, 等.基于等位基因特异性 PCR 原理建立的 SNP 分型新方法[J].法医学杂志, 2008, 24(3):189-193.

[39] 孙琳琳, 刘利民, 孙学科, 等.MIC 基因的研究进展[J].免疫学杂志, 2006(z1):131-134.

[40] Wang R, Liu L, Zhao J, et al.A new method for SNP typing based on allele specific PCR [J].Fa yi xue za zhi, 2008, 24(3):189-193.

[41] 赵金玲, 刘利民, 孙学科, 等.TAP 的研究进展[J].免疫学杂志.2008(z1):120-123.

[42] 孙学科, 刘利民, 孙琳琳, 等.辽宁地区汉族人群 TAP1 基因座遗传多态性[J].中国法医学杂志, 2007, 22(2):116-116.

(编校：谭玲)

Aspirin , Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases

WU Jiao1, ZHOU Gang2, LI Yan-hui2

(1.Department of Internal Medicine-Neurology, People’s Hospital of Liaoning province, shenyang 110016, China; 2.American Houston Methodist Research Institute, Houston 77030, America)

Cardiovascular and cerebrovascular diseases is the most fatal diseases in the world.The prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases are both basic and clinical focus.Aspirin has been used as a prevention medicine in cardiovascular and cerebrovascular diseases for over a century, which is the longest one in history.Aspirin use is estimated at 100 billion tablets annually as an analgesic, antipyretic and antiplatelet drugs.However, there are still many new findings about aspirin, such as aspirin resistance and aspirin hydrolase.This paper reviews the current research advances and future directions of aspirin in cardiovascular and cerebravascwlar diseases, mainly focuses on aspirin resistance and personalized medication.

aspirin; aspirin resistance; cardiovascular and cerebrovascular diseases; personalized medication; pharmacogenomics

吴皎，女，硕士，主治医师，研究方向:脑血管病，痴呆，E-mail: 13238802203@163.com; 周刚，通讯作者，男，博士，研究方向：心血管疾病，阿司匹林抵抗，E-mail: aspirinp2013@gmail.com。

R543

A

1005-1678(2015)07-0172-04