Lurasidone：新型非典型抗精神分裂症药物

王婷婷，张四喜，张文锐，徐宏

(吉林大学第一医院 药剂科，吉林 长春 130021)



Lurasidone：新型非典型抗精神分裂症药物

王婷婷，张四喜，张文锐，徐宏Δ

(吉林大学第一医院 药剂科，吉林 长春 130021)

Lurasidone是一种新型非典型抗精神病药，已于2010年10月28日经美国FDA 批准用于治疗成人精神分裂症，本文对该药的药理作用、临床应用、药代动力学、用法用量、药物相互作用、不良反应进行综述。

Lurasidone；抗精神分裂；临床应用

Lurasidone是由日本住友制药公司开发的新型非典型抗精神分裂药物，商品名为Latuda，于2010年10月28经美国食品和药物管理局(FDA)批准上市，2013年7月批准用于双相抑郁症[1]。它是苯并异噻唑衍生物的药物，在结构上与氮哌酮的衍生物也相关。为白色至灰白色粉末，微溶于水，几乎不溶于0.1 mol/L的HCl和甲苯中，微溶于乙醇、丙酮，难溶于甲醇[2]。

1 药理作用

类似于其他的二代抗精神病药物，Lurasidone能作用于多巴胺D2和5-HT2A受体，为完全拮抗剂，很少甚至不会导致锥体外系症状和催乳素升高[1,3]；对5-HT7受体有较高的亲和性，为部分拮抗剂，可能对认知和抗抑郁有一定有益的作用[4-7]；对α2肾上腺素能受体有较弱的亲和性，对α1肾上腺素能受体没有亲和性，对胆碱M1受体及H1受体的亲和力较弱，故镇静作用较小，较少发生抗胆碱能与抗组胺的不良反应[8]；是5-HT1A受体部分激动剂，具有良好的认知功能和抗抑郁作用[9]。此外，Lurasidone对5-HT2C受体的亲和力较弱，因此对体质量影响小[10]。常见的不良反应包括静坐不能、帕金森症状、恶心、烦躁、嗜睡。因为它对α2受体的影响较弱，头晕、体位性低血压和晕厥等不良反应较为罕见[11]。

2 临床研究

2.1 Ⅱ期临床 美国一项为期6周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，纳入平均年龄为38.8岁精神分裂症患者(18～72岁)。主要治疗指标为精神病阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)(得分范围：30～210分)，简明精神病量表(brief psychiatric rating scale derived，BPRSd)(分数范围：18～126分)，临床总体印象量表(clinical global impression of severity scale，CGI-S)(分数范围：1～7分)。145例急性精神分裂症患者分别接受Lurasidone 40、120 mg以及安慰剂，每天1次。6周后，40 mg和120 mg的剂量较安慰剂从基线改善BPRSd总得分-5.6和-6.7(P<0.05)，CGI-S也得到了改善[2]。

第2个研究中，180例精神分裂症住院患者接受Lurasidone 80 mg、安慰剂，每天1次。6周后，80 mg剂量组，较于安慰剂组从基线改善BPRSd总得分-4.7(P<0.05)。6周中Lurasidone组和安慰剂组的停药率分别为42%和48%，使用安慰剂组的32%患者由于缺乏疗效而停药，Lurasidone组只有10%。Lurasidone改善BPRSd评分的疗效比安慰剂组早，从研究第3天开始一直持续到试验结束。Lurasidone较安慰剂组能明显改善PANSS总分，得分至少改善20%，在CGI-S得分以及蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表(Montgomery-Asberg depression rating scale)方面也得到明显改善[7]。

2.2 Ⅲ期临床 473例住院患者分别接受剂量Lurasidone 40 mg、120 mg，奥氮平15 mg(活性对照组)，安慰剂，每天1次。6周后，实验完成率分别为Lurasidone 40 mg组(64%)，Lurasidone 120 mg组(56%)，奥氮平组(68%)，安慰剂组61%。Lurasidone 40 mg、120 mg、奥氮平3组从基线改善PANSS得分超过安慰剂-9.7，-7.5和-12.6(P<0.05)。值得注意的是，第1周Lurasidone 40 mg组和奥氮平组在PANSS得分方面就显著优于安慰剂组，Lurasidone 120 mg改善CGI-S评分方面较好；在第2周Lurasidone 40 mg组和奥氮平组改善CGI-S评分方面较好；在第3周Lurasidone 120 mg改善PANSS得分显著优越于安慰剂组。在改善PANSS与CGI-S评分方面，Lurasidone组与奥氮平组没有显著差异[12]。

在另一项研究中，489例患者分别接受每天1次剂量Lurasidone 40、80、120 mg以及安慰剂。6周后，只有80 mg剂量组在PANSS总分和CGI-S评分中优于安慰剂(P<0.05)。Lurasidone 40 mg，80 mg和120 mg与安慰剂组在PANSS总分的平均差异为-2.1，-6.4和-3.5。可见，每天120 mg的剂量治疗效果与40 mg剂量效果差异不大[2]。

第3个Ⅲ期临床试验，488例急性精神分裂症患者随机分到Lurasidone 80 mg、160 mg、喹硫平XR 600 mg及安慰剂组，每天晚上给药1次。2种剂量Lurasidone组和喹硫平XR组在改善PANSS和CGI-S评分上优于安慰剂组，并且2种剂量Lurasidone组第4天即显著改善在PANSS总分，Lurasidone 160 mg组显著改善CGI-S评分，一直持续到实验结束[13]。

3 药物代谢动力学

Lurasidone 20～160 mg剂量口服给药的药代动力学的范围是呈线性的。给药后，Lurasidone剂量的9%～19%被吸收，平均1～3 h即可达到最大血清浓度。继续给药，7 d内达到稳态浓度。与食物同服，可使本品的Cmax升高3倍,AUC增加2倍，但不影响达峰时间。建议服用Lurasidone时，一餐至少含有350kcal热量。Lurasidone口服给药40 mg后，平均表观分布容积为6173 L。Lurasidone与血清蛋白有极高的结合率(99%)，因此，Lurasidone与其他药物同时使用时，具有较低的治疗指数，可能会导致临床用药的相互作用[2,8]。

Lurasidone主要经CYP3A4代谢, 与此酶的抑制剂或诱导剂药物有相互作用，Lurasidone不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP4A11、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶的底物，与这些酶的抑制剂或诱导剂药物没有相互作用[4]。因其非CYP1A2酶的底物，所以吸烟影响Lurasidone药代动力学的可能性小[10]。主要代谢途径是通过氧化N-脱烷基化(oxidative N-dealkylation)，硫氧化(S-oxidation)和降莰烷环羟基化(hydroxylation of the norbornane ring)。代谢产物包括2大非活性代谢产物(ID-20219和ID-20220)和活性代谢产物(ID-14283和ID-14326)，但其临床意义尚不清楚。Lurasidone的药理活性主要来源于母体药物活性，主要经由胃肠消化系统消除。用放射性标记Lurasidone的剂量，尿和粪中放射性总排泄量约为89%，80%的放射性从粪便中回收，9%由尿回收。Lurasidone单剂量口服给药40 mg后，平均表观清除率是3902 mL/min，平均消除半衰期为18 h[2]。

4 用法用量

将200例精神分裂患者随机分为每天1次口服Lurasidone 20、40 mg或80 mg，持续8周。Lurasidone每天40或80 mg剂量是在PANSS和BPRS相关联的基线上改善分数，Lurasidone每天40 mg比每天20 mg在BPRS方面有更大的变化。研究结果表明，对于精神分裂症患者，Lurasidone每天40和80 mg可能比每天20 mg更有效[14]。因此，对于成年精神分裂症患者，Lurasidone推荐初始剂量是每天 40 mg口服，每天1次，与食物同时服用，不需要递增调整[15]。推荐每天最高剂量为80 mg[16]。在一些临床试验中发现，Lurasidone每天剂量超过120 mg，并没有额外好处，反而增加了许多副作用[3]。

5 特殊人群用药

患者的肝功能损害评定为轻度、中度或重度，口服Lurasidone 20 mg，AUC分别增加1.5，1.7和3倍，因此，在中度和重度肾功能损害(肌酐清除率10～50 mL/min)，Lurasidone剂量不应超过40 mg/d。肾损伤患者Cmax和AUC是1.5～2倍增加的，因此，中度和重度肝功能损害(Child-Pugh分B级和C级)，Lurasidone剂量不应超过40 mg/d。对于年龄在65～85岁精神病患者，Lurasidone每天20 mg的血药浓度类似于那些年轻患者，因此老年人没有必要调整剂量[17]。此外，不同性别或种族对Lurasidone没有药代动力学变化(Cmax和AUC)。因此，基于年龄，性别或种族背景是没有必要调整剂量的[18]，吸烟患者也不必调整Lurasidone的剂量[10]。但Lurasidone未获准用于治疗老年痴呆症相关的精神病，其会增加与老年痴呆相关精神病患者的死亡率[2,14]。因为Lurasidone对体质量、血糖、血脂影响小，尤其适用于过胖或伴有糖尿病、血脂异常、患有心血管疾病的患者[3,17,19]。

6 相互作用

Lurasidone主要经CYP3A4代谢，所以Lurasidone与CYP3A4抑制剂和诱导剂合用时应注意，酶抑制剂酮康唑使Lurasidone血药浓度增加7倍，地尔硫卓使Lurasidone Cmax和AUC增加2倍，应降低给药剂量，禁止与CYP3A4诱导剂利福平、葡萄袖汁合用，利福平导致Lurasidone Cmax和AUC分别降低7倍和6倍[14]。当Lurasidone与其他中枢神经系统药物和酒精合用时应谨慎，与咪达唑仑合用时无需调整剂量；与含炔雌醇和炔诺酮的口服避孕药合用时无需调整避孕药的剂量[2]。

7 不良反应

在动物模型的体内研究中已经表明，与其他抗精神病药物，Lurasidone出现锥体外系症状或中枢神经系统抑郁作用(动作协调，肌肉松弛，麻醉增强，运动迟缓，僵直)的风险较低[6]。

Lurasidone在上市前观察到的不良反应包括：贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、心动过速，Ⅰ度房室传导阻滞，心绞痛，心动过缓，眩晕，视力模糊，在使用过程中应注意监测白细胞计数。也有腹痛，腹泻，吞咽困难，胃炎，猝死，肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK)升高，降低食欲，横纹肌溶解症，迟发性运动障碍，脑血管意外，发音障碍和恶性综合征等。有的患者也经历了惊恐发作、睡眠障碍、排尿困难，肾功能衰竭、闭经、痛经、乳房增大乳房疼痛、溢乳、勃起功能障碍、皮疹、瘙痒、血管性水肿、高血压等[2]。

在一项临床试验中，1004例患者服用Lurasidone与455例患者应用安慰剂，Lurasidone最常见的不良反应是静坐不能(15%)，恶心(12%)，镇静(12%)，嗜睡(11%)，帕金森(11%)，失眠(8%)，兴奋(6%)，焦虑(6%)和肌张力障碍(5%)。与剂量相关的不良反应是静坐不能和嗜睡[20]。严重的不良反应包括粒细胞缺乏症、癫痫发作、自杀倾向和晕厥。应定期监测白细胞(WBC)计数。Lurasidone很少引起直立性低血压和QT间期延长等心血管不良反应，仅使催乳素水平有轻微提高[1]。

8 结语

Lurasidone为新型非典型抗精神分裂症药物，与其他同类药物相比，Lurasidone每天只需要口服1次，方便了患者服用药物，提高了用药依从性；对体质量、血糖、血脂影响小，尤其适用于过胖或伴有糖尿病、血脂异常、患有心血管疾病的患者；锥体外系症状、头晕、体位性低血压和晕厥等不良反应较为罕见；能够提高患者的认知能力、记忆力和改善情绪。关于其临床应用还需要进一步研究，可能成为精神分裂患者一个新的选择。

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(编校：王俨俨)

Lurasidone：a new atypical antipsychotic drug

WANG Ting-ting, ZHANG Si-xi, ZHANG Wen-rui, XU HongΔ

(Department of Pharmacy, First Hospital of Jilin University, Jilin 130021, China)

Lurasidone is a new atypical antipsychotic drug，it was approved by the Food and Drug Administration(FDA) for treatment of schizophrenia on october 28,2010.The article is to provide an review about pharmacological effects, clinical applications, pharmacokinetics, dosage, drug interactions, adverse reactions of Lurasidone.

Lurasidone; antipsychotic; clinical applications

王婷婷，女，硕士，初级药师，研究方向：临床药学，E-mail：wtt19860302@163.com；徐宏，通讯作者，男，本科，主管药师，研究方向：临床药学，E-mail：jdxh12345@163.com。

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1005-1678(2015)07-0175-03