微球给药系统在骨性关节炎治疗中的应用

夏晓君，杨振磊，荆俊丽

(1.解放军107医院 药剂科，山东 烟台 264002；2.山东大学 药学院，山东 济南 250012)



微球给药系统在骨性关节炎治疗中的应用

夏晓君1，杨振磊2，荆俊丽1

(1.解放军107医院 药剂科，山东 烟台 264002；2.山东大学 药学院，山东 济南 250012)

目的 总结了骨关节炎的发病机制和微球给药系统在骨关节炎治疗领域的研究进展，为临床上骨关节炎的研究和治疗提供理论支持。方法 参考近年来国内外关于骨性关节炎的文献，对骨关节炎的发病机制和治疗方法进行综述。结果 目前骨性关节炎的治疗，逐渐从缓解症状向发病机制方面深入研究，进一步揭示了骨性关节炎治疗的内在规律性。然而，中西医疗法都有各自的局限性。结论 近年来关节腔注射给药治疗骨性关节炎显示出独特的优势，尤其以微球为载体的注射剂，在新剂型领域研究的较多，具有优越的发展前景。

骨性关节炎；发病机制；关节腔注射；微球；研究进展

骨性关节炎(osteoarthritis，OA)系由先天性关节异常、畸形、创伤、劳损等多因素诱发，出现关节边缘和软骨下骨增生以及软骨退化损伤等症的退行性病变，在老年人中的发病率很高。随着社会的发展，我国正在步入世界老龄化人口国家的行列。因此，老年性骨关节炎的治疗无论对患者，还是对社会经济都会产生巨大的影响。目前，对于骨性关节炎的治疗正在从缓解病患的症状向从根本彻底的治疗方向发展。其中，关节腔内注射药物(如玻璃酸钠、医用臭氧、硫酸软骨素、中成药等)疗法，药物直接到达患处，仅在关节腔血药浓度高，所以全身毒副作用较小。另外，在进行关节腔注射时，抽取关节液检查，不但使关节内压力得到缓解，而且减轻了关节炎的症状，显示出独特的优越性。

微球是近三十年来应用和发展起来的新剂型，是将药物溶解或分散在高分子材料中形成的骨架型球状载药系统，既能保护药物免遭内环境中各种因素的破坏，也能使药物缓慢释放，从而使药物生物利用度得到提高。将关节炎药物制成微球，经关节腔注射给药，使药物缓慢释放，不仅减少了给药次数和药量，而且避免了药物全身吸收造成的毒副作用，给骨关节炎的研究和治疗，提供了重要的理论支持。本文参考了大量骨关节炎关节腔注射给药的相关文献，并进行总结归纳，为骨关节炎的临床治疗提供参考。

1 骨关节炎的症状及生理特点

各种内因和外因的作用造成膝、髋、指以及脊柱骨突等处关节软骨受损，软骨基质分解以及合成失调，会出现关节疼痛，僵硬，活动受限等症。没有软骨的保护作用，软骨下骨板在异常压力的作用下会代偿性增生，形成骨赘。同时，滑膜轻度炎症造成关节囊的异常增厚，造成骨关节一系列的病理生理变化[1]。

2 骨关节炎发病机制的研究

临床上OA可以分为原发性和继发性，后者是由于结构改变、代谢、炎症等引起的软骨退行性变；至于原发性OA，如各种各样的遗传因素、环境因素、年龄、性别、人种、肥胖、饮食、机械外伤等，细胞因子、生长因子、酶、免疫等现代生物学因素以及老化过程、正常的磨损、慢性损伤都可能是骨关节炎发病的诱因[2]。由于其病因的复杂性，导致其发病机制的研究也具有复杂性，所以目前临床上尚缺乏有效的治疗手段，该病发病机制的研究自然成为有效治疗该病的关键。目前，OA的发病机制有以下几种：

2.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARγ) 骨关节炎发生时，伴随关节软骨退行性变、边缘增生以及骨赘，这与脂代谢、细胞凋亡以及炎症反应等有很大相关性。有文献报道，一种核转录因子PPARγ，可被多种脂肪酸及其衍生物激活，从而调节瘦素、脂联素、胆固醇流出系统以及多种炎症因子，参与脂代谢、细胞凋亡以及炎症反应过程，并产生重要影响[3]。因此，PPARγ与骨关节炎的发生发展有紧密的关联。

2.2 代谢性炎症 最近研究表明，白色脂肪组织被活化后，能增加IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等促炎症细胞因子的产生，临床和实验也证明骨关节炎与肥胖是同一种“低炎症状态”，而代谢引发的炎症就被称为“代谢性炎症”。Ding等[4]研究表明，代谢性炎症参与了骨关节炎的发病过程，肥胖和膝骨性关节炎患病率、软骨缺损呈正相关。

2.3 MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)是真核细胞信号传递的重要途径之一，在调节控制细胞结构和功能活动中发挥关键作用。在真核生物中MAPK信号通路包括p38、ERK、JNK、ERK5等多个亚家族。研究发现[5]，p38、ERK、JNK信号转导途径的活化与骨关节炎软骨损伤密切相关，诱导软骨细胞产生基质金属蛋白酶，加速关节软骨病理性降解，并参与软骨细胞增殖、凋亡与分化等一系列反应，明确 MAPK信号通路在骨关节炎的发生发展机制已成为研究的新热点。

2.4 Wnt/β-Catenin信号通路 Wnt信号通路作用于骨，主要调节破骨细胞、成骨细胞、软骨细胞等的功能，抑制该通路会使软骨细胞分化成熟、再生、修复过程受阻。研究[6]发现Wnt/β-Catenin信号通路在基质金属蛋白酶(matrix metallopeptidase,MMP-13)基因的过度表达中起关键作用，而MMP-13是一种有效的胶原降解酶，会造成关节软骨的破坏。另外，Wnt/β-Catenin信号通路关键蛋白LRP5被抑制剂抑制后，能够明显降低MMP-13mRNA的表达量[7]。由此可见，Wnt/β-Catenin信号通路在骨关节炎的发生、发展过程中起重要的作用。

2.5 免疫反应 当骨关节炎发生时，患者体内会出现针对胶原蛋白多糖以及软骨细胞表面抗原细胞的体液免疫和细胞免疫，说明免疫系统确实参与了骨关节炎的发生和发展。研究显示[8]，在OA滑膜组织IFN-γ阳性细胞(Th1阳性)数目是IL-4阳性(Th2阳性)细胞的5倍，证明OA患者细胞免疫的存在。还有研究报道显示[9]，骨关节炎患者体内有针对软骨细胞膜蛋白和软骨基质附属蛋白如软骨介导层蛋白、骨黏素蛋白的自身抗体存在，证明了骨关节炎体液免疫反应的存在。

3 骨关节炎的治疗

目前对于骨关节炎，有手术治疗和药物治疗2种方案。手术治疗包括关节镜清理术、关节冲洗治疗、人工关节置换术、自体软骨细胞植入术以及截骨术等，但治疗费用昂贵，有限的疗效使得大多数骨关节炎患者更加倾向于药物治疗，通常有口服、局部外用和关节腔注射3种给药方式，从而避免全身作用，降低药物用量和疗效考虑，关节腔注射给药逐渐成为人们研究的焦点。

3.1 西药关节腔注射治疗

3.1.1 糖皮质激素类:糖皮质激素类属于甾体类抗炎药，能抑制前列腺素E、白三烯等合成，影响炎性分子的产生，降低毛细血管通透性，稳定肥大细胞膜，抑制脱颗粒和肉芽组织形成，有很强的消炎镇痛作用。但近些年发现，关节腔注射糖皮质激素会造成骨关节软骨表面的磨损和硬度降低，诱导软骨细胞肿胀、变性甚至坏死从而影响其功能[10-11]。这些损害与注射糖皮质激素的剂量及给药次数有关，因此，该类药物对治疗骨关节炎的治疗应用逐渐减少。

3.1.2 透明质酸钠:透明质酸是构成关节腔滑液以及软骨基质的重要成分之一，有润滑和减少组织间摩擦的功能。关节腔注射透明质酸钠，可使关节炎相关组织的炎症反应得到改善，同时加快关节软骨的愈合和再生。廖春明等[12]选取48例膝骨性关节炎患者，以玻璃酸钠关节腔内注射治疗(24例)与曲安奈德组(24例)比较，治疗后，玻璃酸钠治疗组膝关节功能恢复更好，治疗总有效率95.8%，与对照组(79.2%)比较，差异有统计学意义(P<0.05)。刘剑芬等[13]采用关节腔注射玻璃酸钠治疗膝骨性关节炎患者43例，与常规理疗、关节保护及非甾体类抗炎药等进行比较，3个月后发现治愈24例，显效13例，好转6例，综合有效率(治愈+显效)为86.0%，相比对照组的65.1%，差异有统计学意义(P<0.05)。

3.1.3 医用臭氧医用臭氧作为一种强氧化剂，具有抗炎和镇痛作用。蔡智瑛等[14]对30例采取臭氧关节腔注射的退行性膝骨关节炎患者与采取常规中医疗法进行治疗的关节炎患者进行对比分析。观察组在对照组常规治疗的基础上，采用关节腔内注射医用臭氧治疗，2组病例均在治疗1个月后比较疗效。结果观察组的总有效率93.3%，高于对照组的73.3%(P<0.05)。臭氧治疗术辅助治疗膝关节骨性关节炎，可有效减轻患者关节疼痛，延缓关节病变。侯华宾等[15]应用医用臭氧关节腔注射治疗膝骨性关节炎50例，痊愈33例，显效13例，好转4例，显示了良好的临床效果。

3.2 中药关节腔注射治疗 西药治疗骨关节炎过程中，很多缺点不断暴露，一些人开始从中药中寻找更好的治疗方法。朱福平[16]用参麦注射液治疗膝骨性关节炎50例，并与透明质酸酶注射液对照，结果抑制了局部炎症因子的表达，改善了血液循环，降低了骨内压，未出现不良反应，取得了显著的临床疗效；胡建中等[17]采用川芎嗪关节腔注射治疗膝骨性关节炎，结果Lequesne评分较治疗前明显降低，总有效率82.1%，无明显不良反应，但起效慢；金晓东等[18]对膝骨关节炎模型家兔关节腔注射红花注射液，发现关节软骨病理积分降低，关节液中的PGE2、IL-8等炎症因子的含量也呈下降趋势，说明红花注射液对膝骨关节炎有一定的治疗作用。但是，中药治疗过程中也存在一些问题，如成分复杂，起效慢，治疗周期长等，需要进一步的研究改进。

4 微球与骨关节炎的治疗

药物关节腔注射后，可以在局部关节腔形成较高的药物浓度，从而避免了全身吸收造成的全身毒副作用，显示出独特的优越性。关节腔注射透明质酸、硫酸软骨素和氨基葡糖等治疗药物的普通剂型，虽然能在一定程度上起到治疗作用，但给药周期短，需频繁多次给药，患者顺应性差。然而，注射用缓释微球则很好地改善了这一缺陷。现就关节腔注射缓释微球近些年取得的研究进展作综述，以期对治疗骨关节炎的临床治疗有所启发。

4.1 软骨源性形态发生蛋白缓释系统对兔膝骨关节炎的影响 作为骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)家族中的新亚型，软骨源性形态发生蛋白-1(cartilage-derived morphogenetie protein-l，CDMP-1)在骨骼系统中发挥多种调节功能，尤其是它特有的促进软骨发育和形成的作用，使其在软骨、骨、关节、肌腱、椎间盘等的治疗中具有广泛的临床应用前景。李成等[19]应用透明质酸(haluronic acid，HA)制备缓释载药微球包被CDMP-1后，对模型兔行膝关节腔内注射，观察其对兔膝骨关节炎的治疗作用。结果模型组关节软骨损伤程度较对照组明显加重；与模型组相比，CDMP-1溶液组和HA微球组关节软骨损伤程度无明显减轻；HA/CDMP-1微球组关节软骨损伤程度较模型组明显减轻。表明关节腔内注射 HA/CDMP-1微球可促进关节软骨损伤修复，抑制骨关节炎的进展。

4.2 复方中药聚乳酸微球对兔膝骨性关节炎的影响 关节腔注入复方中药骨炎1号方由淫羊藿、补骨脂、当归三味中药组成，具有补肝益肾，强壮筋骨，活血化瘀，通络止痛的作用。赵洪普等[20]将新西兰大白兔以数字表法随机分成生理盐水组、玻璃酸钠组、骨炎1号聚乳酸微组。所有动物的右膝经手术制成骨性关节炎模型，造模后6周开始关节内干预注射生理盐水、玻璃酸钠、骨炎1号聚乳酸微球，1次/周，连续给药5次。最后一次给药后2周在解剖显微镜下对患膝进行大体解剖学评分，并对关节软骨进行组织形态学观察，以确定骨炎1号聚乳酸微球膝关节腔内注射干预骨性关节炎的可行性。结果与生理盐水组相比，骨炎1号聚乳酸微球组和玻璃酸钠组均可降低实验动物的关节炎指数(P<0.05)，减轻关节软骨的退变。结果显示微球组和玻璃酸钠组治疗效果差异不明显，从而证明了骨炎1号微球制剂从关节腔给药治疗骨关节炎的可行性。

4.3 关节腔注射用川芎嗪缓释微球治疗骨关节炎 川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMPZ)是从中药川芎中提取的一种活性生物碱，能增强软骨细胞合成蛋白和胶原的功能，从而对抗关节软骨损伤。黄桂华等[21]采用木瓜蛋白造模后，对膝骨关节炎模型大鼠关节腔注射TMPZ缓释微球，与TMPZ普通注射液相比，应用TMPZ缓释微球治疗不仅减少了给药次数(由原来的6次变为1次)，而且在保证疗效的基础上，降低了给药剂量(总剂量由12.6 mg/只变为4.2 mg/只)，而且在炎症治疗方面效果突出，证明了TMPZ缓释微球关节腔注射对于骨关节炎治疗方面的有效性和长效作用。

4.4 碱性成纤维细胞生长因子缓释微球对兔膝骨关节炎的治疗 碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是重要的促有丝分裂因子，也是形态发生和分化的诱导因子，能促进骨细胞的增殖，抑制破骨细胞的形成，起到促进骨形成的作用。张磊[22]对新西兰大白兔用木瓜蛋白酶造模后，关节腔注射bFGF壳聚糖缓释微球，与bFGF溶液组进行比较。发现bFGF壳聚糖缓释微球在关节腔内取得了相对稳定的药物浓度，使得软骨损伤明显减轻，逆转关节炎引起的MMP-13 mRNA表达增加和金属蛋白酶组织抑制因子1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1，TIMP-1) mRNA表达下降。

4.5 SFN-PLGA微球治疗骨关节炎 莱菔硫烷(sulforaphane，SFN)是异硫氰酸家族的成员，具有抗炎性作用以及抗致癌特性。Ko JY等[23]用外科手术诱发的大鼠关节炎模型，对SFN-PLGA微球在体内的治疗效果进行了研究。结果在对照组出现广泛的软骨破坏并伴有不规则的表面原纤化。PLGA处理组也显示出类似的退行性改变。SFN-PLGA微球处理组尽管在病灶区域有少量表面原纤化，但总体表现完好。证实在对照组的组织学研究骨关节炎改变，包括蛋白聚糖的损失，向软骨层的深层进展。PLGA处理组也表现出骨关节炎性改变，如蛋白聚糖在软骨层的表层和中层的损失。SFN-PLGA微球处理组显示较小的表面原纤化和蛋白聚糖损失，国际骨关节炎研究学会(Osteoarthritis Research Society International,OARSI)比分也显著低于其他组。对照组和PLGA处理组中Ⅱ型胶原有显著减少，而SFN-PLGA微球处理组则下降不显著。另一方面，对照组和PLGA处理组中胶原X型可检测到，尽管它在SFN-PLGA微球处理组是比较有限的。对照组从滑膜组织学研究证实显著的滑膜增厚和增加血管中，而这在SFN-PLGA微球处理组少得多，这表明SFN降低滑膜发炎。SFN-PLGA组与未处理大鼠相比较，肝，脾，肾和骨髓尸检表明没有肉眼和组织学差异。SFN-PLGA微球的治疗抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的关节软骨细胞内炎性标志物COX-2，解整链蛋白金属蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS-5)和MMP-2的mRNA和蛋白的表达。关节内注射SFN-PLGA微球延迟手术引起的大鼠骨性关节炎的进展。总之，SFN-PLGA微球是可以用于治疗骨关节炎的一种有用的可注射的递送系统。

4.6 氯诺昔康Lnxc-PLGA微球治疗骨关节炎 氯诺昔康属于非甾体类抗炎镇痛药，通过抑制外周环加氧酶活性，从而减少炎症部位前列腺素的生物合成，具有较强的镇痛和抗炎作用，还可促进受损关节的修复。Zhang Z[24]在这项研究中，Lnxc悬浮液或Lnxc-PLGA微球注射到大鼠的膝关节腔内。大鼠体内血药浓度降低，而在关节内保留时间增加，显现出良好的靶向性，降低了全身毒性。渗透液积聚，血管和纤维状增生等在30d后均未检出，显示其良好的兼容性。此外，木瓜蛋白酶对关节软骨的损伤，也可以通过Lnxc-PLGA微球修复。总之，关节内注射Lnxc-PLGA微球，创造一个持续释放Lnxc的输送系统，对有效治疗骨关节炎具有相当的潜力。

4.7 PTH(1-34)微球治疗骨关节炎 甲状旁腺激素PTH(1-34)能通过抑制关节软骨细胞在终末期的分化成熟，从而实现保护软骨，延缓骨关节炎发生发展的功能。Eswaramoorthy等[25]开发了一种有效的控制释放系统，延长了关节内注射治疗关节炎大鼠的治疗时间。对PLGA(65:35)密装的PTH(1-34)微球(PTH/PLGA)释放PTH(1-34)对木瓜蛋白酶诱导的大鼠膝关节炎效果进行了研究。通过检测MC3T3E1细胞内cAMP水平，表征PTH/ PLGA微球中释放的PTH(1-34)，提示释放的PTH(1-34)是有生物活性的。另外，关节内注射PTH(1-34),1次/3d或PTH/PLGA微球1次/15d。5周后发现在抑制木瓜蛋白酶诱导的大鼠膝关节软骨关节炎的变化(GAG、胶原II减少，胶原X增加)有相似的效果，说明PTH/ PLGA微球与常规剂型相比用于治疗早期OA有较好的缓释和长期作用。

5 总结

手术以及软骨细胞移植，给患者带来较大的痛苦；普通抗炎药物治疗周期长，且大多只能缓解症状。然而，药物由于包封在微球中，阻止了药物从关节腔向体循环渗漏，并保持较高的药物浓度，克服了普通制剂药物局部浓度低，给药频繁，疗效差，副作用大以及顺应性差等问题，不仅减少了给药次数，而且使疗效提高，不良反应降低。虽然微球有诸多优点，但是也存在一些缺陷和不足，如给药初期易发生突释，造成局部药物浓度过高，超出治疗窗，出现明显的毒副作用。微球载体材料的分子质量、纯度、主药理化性质、微球制备方法及制备参数、微球载药量等均是影响突释程度的具体因素。一些微球载体材料不易降解或者降解产物产生毒性。影响药物释放速率的因素多，如微球粒径、骨架厚度、载体材料物化性质、药物性质、工艺条件与剂型、溶出介质pH和离子强度等。载药量低，一些微球给药尚缺乏临床相关研究，这也是以后要努力研究的方向。

以色列瑞珍提斯生物材料公司，用聚乙烯醇和一定比例的纤维蛋白原以一定比例合成水凝胶，能够在软骨受伤部位释放纤维蛋白原，促进软骨细胞再生。还能根据需要凝化成一定的形状，并与周围组织达到自然融合的程度。这种水凝胶通过对聚乙烯醇(PVA)和纤维蛋白原的比例进行调节，能够使软骨组织的降解与再生同步，可控性较强。当PVA比例调高，软骨组织降解过程减慢，从而使软骨细胞再生时间延长。不仅能减少患者痛苦，而且能缩短病程，在未来会有较大发展前景。

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(编校：王俨俨)

Application of microsphere delivery system in treatment of osteoarthritis

XIA Xiao-jun1, YANG Zhen-lei2, JING Jun-li1

(1.Department of Pharmacy, People’s Liberation Army 107th Hospital, Yantai 264002, China; 2.School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Ji’nan 250012, China)

ObjectiveTo review the pathogenesis of osteoarthritis (OA) and microsphere delivery systems advances in the field of osteoarthritis treatment, and provide theoretical support for clinical research and osteoarthritis therapy.MethodsThe literatures on osteoarthritis have been reviewed in recent years, and pathogenesis and osteoarthritis therapy were summarized.ResultsAt present, the therapy of OA was gradually from symptoms relief to pathogenesis, and further revealed the inner regularity of osteoarthritis treatment.However, a variety of western medicines had its own limitations.ConclusionIn recent years, intra-articular injection therapy because of its unique advantages in clinical treatments,attracts widespread attention, and particularly the microsphere injection with superior prospects is researched more in the field of new formulations.

osteoarthritis; pathogenesis; articular injection; microspheres; progress

夏晓君，女，本科，副主任药师，研究方向：医院药学，E-mail：xxj_107@126.com。

R96

A

1005-1678(2015)07-0185-04