儿童特发性矮小的诊治进展

倪佳， 辛颖

矮小症专栏

儿童特发性矮小的诊治进展

倪佳， 辛颖

特发性矮小是儿童矮小中较为常见的病因，但由于其病因复杂、目前又缺乏相关诊断技术等原因，仍有相当部分病因及发病机制不明确，所以迄今仍无统一而有效的治疗方案。近年来随着临床和科研工作的不断深入，已有一些新的发现，现就特发性矮小的病因、诊疗等最新研究进展进行综述。

矮小症； 基因； 胰岛素样生长因子; 儿童

特发性矮小(idiopathic short stature，ISS)是一种暂时尚无明确原因的矮身材，可能是一种多基因疾病，临床上无生长激素缺乏和明显的进行性病理改变。ISS是儿童矮小常见病因之一，其发病率在身高低于第3百分位的矮小儿童中，约占20%左右，而生长激素缺乏只占1%左右[1]。

1 ISS的定义

对ISS的定义尚不十分统一，目前最广泛采用的是：身高低于同种族、同性别、同年龄儿正常参考值的2个标准差以上或第3百分位[2]，且无慢性系统性疾病、内分泌性疾病、营养性疾病、骨骼疾病或染色体异常等[3-4]，并在临床上已排除生长激素缺乏症。ISS患儿一般出生体质量和身长均在正常范围，但生长速度缓慢，且外周血生长激素激发峰值>10 μg /L。

2 ISS的分类

ISS根据生长指标可分为家族性矮小和非家族性矮小。家族性矮小是因遗传基因所引起的矮小，表现为生长速度正常，生长曲线和正常儿童的曲线平行，但始终是在低限，但在家族的靶身高范围内；非家族性矮小是指身高矮于正常人群和家族的靶身高范围。

ISS根据发育成熟度，可分为有无骨龄延迟和有无青春发育延迟。此种分类有助于预测成年后的身高，发育延迟的ISS患儿成年后身材会相对较高。

3 ISS的病因

虽然ISS的发病原因仍不十分明确，但随着近年来分子生物学的飞速发展，科研人员进行了大量的有关相关基因和生长激素释放激素-生长激素-胰岛素样生长因子(GHRH-GH-IGF-1)内分泌轴等的研究，并发现相关基因的突变、基因的核苷酸多态性和自身免疫机制等都与ISS的发病密切相关[5-9]。

3.1 生长激素受体(growth hormone receptor，GHR)基因 GHR基因是第一个证明与生长有关的基因，也是目前研究报道最多的基因。GHR基因突变会导致部分生长激素不敏感，这是ISS的重要原因。因为2个GHR分子与1个生长激素分子结合后会形成二聚体，保证了细胞内信号的顺利传导。GHR基因突变阻碍了生长激素和GHR的顺利结合，引起信号转导障碍，导致生长激素不能完全发挥作用，引起生长落后。目前发现的GHR基因的突变已有30余种，在完全生长激素不敏感综合征患儿中，基因突变为纯合型和复杂杂合型，导致的身材矮小比较明显，且部分患儿可能伴有半侧面部发育不良、肥胖、鼻梁塌陷等特殊的外观表现。但ISS人群中主要是非典型损伤、杂合型突变，GHR基因突变主要涉及到编码胞外区域，导致功能及表达部分缺失，致使生长激素部分不敏感，临床无明显的特殊外观表现[10-12]。

3.2 矮小同源盒基因(SHOX基因) SHOX基因位于X、Y的拟染色体区域，X染色体短臂的缺失和小Yp缺失均与身材矮小有关，研究表明SHOX基因突变与ISS、Turner综合征和大多数Leri-Weill综合征的身材矮小等密切相关[13-15]。SHOX基因表达主要在四肢骨，与骨骼生长板软骨细胞生长、增殖和凋亡有关。有研究发现ISS患儿中2%～5%存在SHOX基因单倍体剂量不足[10]。Chen等[16]研究发现，26%的假常染色体区域微缺失发生在SHOX基因的增强子区域，可见SHOX基因的增强子微缺失也是ISS的常见病因。

3.3 对酸敏感亚单位(acid-labile subunit,ALS)突变 ALS基因编码血清糖蛋白，与胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor 1，IGF-1)和IGF结合蛋白结合形成三聚体，该三聚体能够在延长IGF-1半寿期等方面有重要作用。ALS基因突变会降低血清IGF-1和IGF结合蛋白的水平，从而导致生长发育落后、骨龄延迟等。有研究发现，ALS基因杂合子缺陷在ISS患儿中检出率为9.6%～10.1%[17]。

3.4 利钠肽受体B(NPR2)基因突变 NPR2基因编码NPR2，C型利尿肽通过与NPR2结合，对骨骼生长发育起重要作用。Olney等[18]研究发现，NPR2基因纯合子突变的患儿身材明显矮小，NPR2基因杂合子突变携带者身高比非携带者低，NPR2基因突变在ISS患儿中检出率为4.3%。

3.5 基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP) SNP主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。SNP所表现的多态性只涉及到单个碱基的变异，包括单个碱基的转换、单碱基的插入和缺失，转换是其中最为常见的现象。目前，SNP已是对多基因疾病进行病因分析的首选研究方法。近年国内学者也开始在对SNP进行了大量的研究。于意等[19]对GHR单核苷酸多态性进行病例对照研究，发现GHR基因rs6182、rs4410646、rs10044169可能与ISS遗传易感性有关。黄慧等[20-21]通过对715例ISS患儿(正常对照组为572例体检人群)IGF-1受体基因核苷酸多态性进行统计分析发现IGF-1受体基因位点rs1976667、rs2684788位点可能与不同性别ISS的遗传易感性有关。

3.6 ISS与自身免疫 近年有研究显示自身免疫机制也可能是ISS的原因之一。De Bellis等[22]对ISS患儿研究发现，患儿血清内存在直接作用于生长激素分泌细胞的抗垂体抗体。Interferonα/β/γ、白细胞介素等多种细胞因子和生长因子均能激活JAK/STAT信号通路(生长激素与受体结合后能够启动JAK/STAT信号通路，从而促进细胞的生长和增殖)，并可能通过竞争此信号通路从而诱发ISS。国外另一项关于ISS患儿的研究，发现IFN-γ的诱导因子CXCL9、FCGR1A/CD64基因的表达明显上调[23]。IFN-γ和IFI16、血IFN-γ增高。以上均提示自身免疫机制可能与ISS的发病有关，这为ISS的病因提供了一个新视点。

4 ISS的诊断

ISS的诊断通常是在经目前的方法排除了其他矮小原因的基础上做出的，确立诊断的最基本条件是必须排除。同时需要结合病史、体格检查、实验室检查、分子生物学检测等以排除某些由已知疾病引起的生长发育落后以及病理性矮小。

目前，一般认为符合下列条件即可诊断ISS：(1)身高低于同性别、同年龄、同地区、同种族正常参考值平均数减2SD；(2)出生时身高和体质量正常，且身材匀称；(3)无明显的慢性器质性疾病(肝、肾、心、肺、内分泌代谢病和骨骼发育障碍)；(4)无明显和严重的情感障碍，摄食正常；(5)染色体检查正常；(6)生长速率稍慢或正常；(7)2项标准生长激素激发试验的生长激素峰值≥10 μg/L和正常的IGF-1浓度。

相信今后随着科学技术的不断改善进步，特别是分子生物学基因检测的深入开展，更多的ISS患儿可能会被明确病因，而不再“特发性”[24]。

5 ISS的治疗

由于目前ISS病因尚不十分明确，所以至今仍无统一有效的治疗方案。目前ISS的临床治疗主要涉及重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)、促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogs,GnRHa)及芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor,AI)等。

5.1 rhGH

5.1.1 剂量及效果 目前，虽然长期应用生长激素治疗ISS可提高最终身高已成为大多数临床医师的共识，但有关生长激素治疗的有效性和安全性仍有争议[25-27]。

2003年7月美国食品和药物管理局核准生长激素用于ISS的治疗，推荐治疗剂量为每周0.3～0.37 mg/kg。2008年5月美国食品和药物管理局批准rhGH治疗ISS的最高剂量为每周0.47 mg/kg[3]。2008年中国《矮身材儿童诊治指南》推荐剂量为每周0.35～0.46 mg/kg[28]。国外多项研究显示，rhGH能有效的增加ISS患儿的最终成人身高，并发现rhGH治疗反应呈明显的剂量依赖性(大剂量优于小剂量)，且个体差异性大[29-31]。所以ISS需要个体化治疗，治疗方案应参考药物的生物利用度及机体对rhGH的应答敏感性等方面。研究结果显示，ISS患儿rhGH治疗4～7年，终身高改善约3.5～7.5 cm，较大剂量，较早治疗对身高改善越好[32-34]。

5.1.2 安全性 由于生长激素-IGFs内分泌轴在调节细胞生长、增殖和抗凋亡中具有重要作用，因而引发临床对应用rhGH安全性的关注。根据国外多个大数据库的文献资料显示，不良反应报道较少。许多临床试验对rhGH可能引起的一些风险(糖耐量异常、心血管改变、甲状腺功能减退、白血病及其他恶性肿瘤等)进行了长期、大样本的观察，均未发现严重不良反应[35]。Quigley等[36]对276例使用生长激素治疗的ISS患儿进行研究发现，1型糖尿病发生率与已报道的正常人群发病率[37]相接近，其中2例在治疗过程中发生轻度的糖代谢异常，但停止治疗后，很快恢复正常。Kemp等[38]报道了北美国家生长研究合作组对8 018例ISS患儿应用rhGH治疗的安全性分析，也未发现任何新的不良反应，并观察到一些较严重的不良事件(如burkitt淋巴瘤、1型糖尿病和癫痫样抽搐等)的发生率与普通人群中该疾病的发生率相比无明显增加。

5.2 AI AI主要通过抑制芳香化酶将雄烯二酮、睾酮转化为雌酮、雌二醇从而延缓骨骺最终融合，达到促线性生长的目的[39]。理论上AI单用或与生长激素联用均可治疗男童ISS，并有研究发现AI可增加ISS男童的预测成年身高[3,40]。另有研究提示部分ISS患儿应用来曲唑治疗可发生脊柱畸形[41]。因目前缺乏大样本、长期的临床研究，AI治疗ISS患儿的有效性和安全性还有待证实。

5.3 GnRHa GnRHa目前主要用于青春发育期的ISS患儿的治疗，GnRHa可抑制第二性征的发育，延缓骨龄进展，从而维持身高增长潜力，达到提高最终身高的目的。但鉴于单用GnRHa对成年身高的改善作用有限且差异很大并与用药时间呈正相关，所以通常不推荐单独应用GnRHa治疗ISS。有研究发现生长激素和GnRHa的联合治疗可以提高ISS患儿的最终成年身高，但由于联合治疗的费用较高，目前又缺乏有说服力的临床研究，所以目前不作为推荐治疗方案[42]。

5.4 雄性激素 睾酮是治疗有青春发育延迟和骨龄延迟男童，比较合适的方案。氧甲氢龙已被批准用于治疗青春发育延迟。口服用药方便，但其雄激素样活性弱且可能会有远期肝毒性的危险[42]。雄性激素的治疗意义和副反应还有待进一步临床研究。5.5 IGF-1 美国、日本和欧洲都已经批准了IGF-1用于治疗非生长激素缺乏的有严重IGF-1缺乏的患者[43]。由此推断，IGF-1也同样能够用于对生长激素反应差且IGF-1水平低的ISS患儿。对于低水平IGF-1的ISS患儿，治疗效果明显；但在IGF-1水平为正常低限的ISS患儿，还缺乏生长激素治疗与IGF-1联用其他药物治疗疗效的比较研究[36]。

综上，ISS是矮小患儿的常见原因，虽然至今ISS的有些病因仍不明确，但今后随着诊断技术的不断发展、临床研究的不断深入，越来越多ISS将不再是“特发性”。 由于ISS病因的多样性和临床结果的多变性，在治疗前、治疗中都需要与家属的密切沟通[44]。治疗过程中需要评估风险并持续评价治疗的有效性和安全性。

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(本文编辑：刘颖)

110032 沈阳，沈阳市妇女儿童保健中心儿童保健科(倪佳)；110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿内分泌科(辛颖)

倪佳(1985-)，女，主治医师。研究方向：儿童内分泌疾病的诊断与治疗。

辛颖，110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿内分泌科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.03.003

R584.2+1

A

1674-3865(2015)03-0199-04

2015-04-10)