儿童身材矮小的病因探讨

孟令哲， 辛颖

矮小症专栏

儿童身材矮小的病因探讨

孟令哲， 辛颖

身材矮小是儿科临床上的常见疾病。生长障碍原因复杂，全身性疾病、内分泌疾病、先天遗传代谢性疾病、骨骼畸形、不合理使用药物等均是常见原因，其中以内分泌疾病最为常见。其他系统性疾病所引起的生长障碍，常常因主要关注原发病而被忽视，使得有些病理性的身材矮小的发病率可能被低估，这些矮小的病因同样应得到重视。本文对正常的生长变异及病理性的身材矮小的主要病因进行综述，并结合近些年的研究进行探讨。

矮小症/病因学； 生长激素； 儿童

儿童身高小于同地域同年龄同性别身高平均身高的2个标准差(低于第3百分位)，或每年身高增长低于4～5 cm者，称之为身材矮小。身材矮小可因自身生长变异或疾病引起。在出生后一两年内发生的矮小往往由于遗传因素引起，可表现为身材矮小与身体各个系统发育的延迟，它们通常是没有病理性病变所造成的。而对于稍年长儿发生的矮小，常伴随着病理性疾病。

1 正常生长变异

1.1 家族性矮小 家族性矮小症或遗传性矮小症是最常见的正常变异，是因遗传基因所引起的矮小，表现为生长速度正常，生长曲线和正常儿童的曲线平行，但始终是在低限。与病理性身材矮小相比，在整个生长发育过程较正常儿童生长速度减低，但是生长速度是基本平均的。与体质性生长发育延迟的患儿相比，家族性身材矮小骨龄与年龄相符，即骨龄延迟不显著。

家族性矮小患儿父母均矮小或父母亲当中有一个正常，另一个矮小。患儿身高低于人群的2个标准差以下，终身高在正常靶身高的低限。

1.2 体质性生长发育延迟 体质性发育延迟主要影响儿童时期身高，但不影响终身高。他们出生时身长是正常的，但是到3～4岁时，身高增长速度降至正常的低值(青春期前女孩每年增长4～4.5 cm，青春期前男孩每年增长3.5～4 cm)，身高处于生长曲线的第3百分位左右，除身高增长的延缓之外，还可能伴有青春发育的延迟，身高与同龄的青少年身高相比有明显的差异，但是在青春期之后会逐渐追赶上正常身高。

相对于家族性矮小，体质性生长发育延迟有明显的骨龄的延迟。对于这些患儿，骨龄与身高比相对于年龄与身高比更能反映患儿生长情况。因为骨龄的延迟，增加了患儿的增长潜能，生长的时间可长于常人，最终成年身高往往是正常的。在许多情况下，体质性生长发育延迟的家庭的父母双方或一方有青春发育延迟史。1.3 特发性矮小(idiopathic short stature，ISS) ISS是指在无任何内分泌、代谢异常的情况下，身高低于同地区同年龄同性别患儿2个标准差。ISS是一种排他性诊断，患儿表现身材矮小，无骨龄的延迟，且无证据表明患有潜在的全身系统性疾病或内分泌及遗传代谢性疾病(包括生长激素缺乏症)[1]。ISS可能是正常生长的一种变异，也可能是存在目前不为人知的潜在疾病。目前ISS诊断存在争论，有人认为家族性身材矮小及体质性生长发育延迟可归纳于ISS[1]。

新近研究表明，ISS可能是由于一些基因的因素所引起，比如矮小同源盒基因(SHOX)。目前有1%～4% ISS患儿可查出此基因的突变[2]。

ISS可进行生长激素治疗，但是国际标准对此有严格的限制，如美国的标准为终身高<平均身高的-2.25SD(男孩终预测身高<160 cm，女孩终预测身高<150 cm，国内也采用此标准)。然而，ISS患儿生长激素的使用仍存在争议。研究表明，患儿家庭的经济水平，消费偏好及医生的态度是治疗决策的重要推动因素，其比患儿的病情程度更为重要[3]。

1.4 小于胎龄儿 大多数小于胎龄儿在两三年内会经历一段追赶生长期，但身高大多在正常偏低水平(即身高略高于-2SD或第3百分位)。追赶生长在婴儿阶段表现为发育延迟，但在儿童期，其身高及预测身高与同龄儿相似，并可根据家族身高进行预测。小于胎龄儿是由于胎盘因素或者母体因素引起的，这些因素(例如小子宫限制生长)相对整个生长发育周期来说是短暂的，出生之后会经历一段全力追赶生长阶段。约有10%的小于胎龄儿，尤其是比较严重的小于胎龄儿，在3岁时身高仍未达到正常，则属于病理性生长模式。

2 病理性身材矮小

研究表明几乎所有的严重疾病可导致身材矮小[4]。在急性或慢性原发疾病过程中，由于机体对能量需求增加或者某种原因导致的营养不良(摄入减少或吸收不良)，会导致身材矮小的发生。生长发育也可受特殊的医疗干预所影响，如糖皮质激素、用于注意缺陷障碍的兴奋性药物、化疗药物等[5-8]，其运用主要是短暂的影响，但如果长期治疗则有终身影响。或者放射性治疗，其导致的作用是终身性的。

2.1 营养不良 营养摄入不足或吸收不良会导致身材矮小和生长发育的延迟。营养不良可以是独立发生的，例如因经济条件食物供给不足或如恐惧肥胖症所造成的自我饮食限制[9]，也可能是由于潜在的影响机体对食物的摄入或吸收，或增加机体对能量的需求的全身性疾病所引起。营养不足的标志是体质量较身高减低明显(对比相同身高人群)。

2.2 生长激素缺乏症 生长激素缺乏症通常是病理性身材矮小中所占比例最多的。国内既往研究中，确诊为身材矮小的儿童约有30%诊断为生长激素缺乏症[10-11]，约占病理性身材矮小的70%。生长激素缺乏通常是生长激素释放激素缺乏所引起的，也可使鞍区肿瘤(如颅咽管瘤)所引起的[12]，瘤体破坏垂体本身，同时可引起多种垂体前叶激素的缺乏。儿童生长激素缺乏症在运用生长激素之后疗效显著，可表现为明显的追赶生长。而有些孩子在手术切除鞍区或鞍旁区肿瘤后，未经过生长激素替代治疗，但有明显的追赶生长，此类现象称为“无生长激素生长”。此类现象报道较少，机制不明[13-14]，生长激素缺乏症还可由生长激素释放激素受体突变所引起，其原因是常染色体隐性遗传[15]。

如生长激素缺乏症是先天获得的，其诊断相对容易。此类儿童生后出现严重的身材矮小、生长速率减慢、骨龄延迟以及血清生长激素、胰岛素样生长因子(IGF-1)与胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)的降低[16]。除此之外还可表现为低血糖，黄疸延长，小阴茎以及促性腺激素的缺乏。有些生长激素缺乏症的儿童，其身高仍在生长曲线的正常范围内，对此类儿童应该长时间准确的监测身高增长。如果有证据表明有中枢神经系统疾病或者其他垂体前叶激素的缺乏，都应完善生长激素激发试验以及IGF-1的检测。生长激素激发试验并不是绝对的，但是和生理年龄、骨龄、IGF-1及IGFBP-3的数据的结合可以成为很有价值的诊断手段。

先天性生长激素不敏感是一种非常罕见的疾病，其特点是高血清生长激素浓度与低血清IGF-1和IGFBP-3浓度[16]。若以上情况均符合，则称其为Laron侏儒。

2.3 糖皮质激素治疗 由于糖皮质激素用于多种疾病的治疗，使得它成为儿童成长异常的常见原因。糖皮质激素的过量应用会通过几种不同的机制抑制生长，包括影响生长激素分泌和作用，影响造骨，氮潴留及胶原形成等[17]。糖皮质激素对生长的影响取决于运用糖皮质激素的类型，剂量和暴露时间。如果停用糖皮质激素，此类儿童通常会经历追赶生长的过程。不同种类的糖皮质激素对生长的影响效果类似，但影响程度不完全相同，其决于药物对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制程度[18]。作用持续时间越长的剂型对生长的影响越大(如地塞米松>泼尼松>氢化可的松)。国外研究表明，糖皮质激素对生长发育的影响甚至发生于生理替代剂量泼尼松3～5 mg/(m2·d)，并根据糖皮质激素剂量的增加，影响的效果也随之增加[19]。除此之外，长期吸入糖皮质激素的儿童也可以发生生长障碍[20-21]，但对成年身高影响不大。而全身应用糖皮质激素治疗即使在停止治疗后，仍可对生长发育产生持久影响。在长达4年的对224例囊性纤维化患儿对照研究中(分为隔日口服强的松组与口服安慰剂组)，接受强的松组治疗的患儿，18岁平均身高(平均停止治疗6～7年)明显低于使用安慰剂组平均身高(强的松组平均身高170.5 cm对比安慰剂组174.6 cm，P=0.03)[22]。这种效果在6～8岁时开始使用糖皮质激素的男孩中更为明显，相比之下，女孩则影响较小。

2.4 胃肠道系统疾病 肠道疾病也能导致身材矮小的发生，相对于内分泌障碍引起的身材矮小来说，肠道疾病对体质量的影响比对身高的影响更为显著。有报道约50%的儿童在确诊为克罗恩病的2年以前，就显示出了生长的异常，主要表现为生长速度，而确诊为克罗恩病后约10%的患儿可确诊为身材矮小[23-24]。肠道系统疾病引起的身材矮小与肠道炎症性疾病进程、食物摄入减少、吸收不良等原因有关，除此之外还受糖皮质激素治疗的影响。还有文章报道肠道疾病对于年龄越小的儿童影响的效果越严重[25]。因此，生长发育障碍尤其以体质量生长障碍为主，且有肠道症状的儿童，在预测和评估肠道相关疾病中可能会有重要的作用。

2.5 性早熟 性激素(女孩雌二醇和男孩睾酮)分泌增加主要可导致两种后果：一是性早熟，二是加速骨骺的发育。此两种后果可导致骨龄迅速增长，较生理年龄明显提前，引起生长年限缩短。如早熟进展未得到控制，这些孩子将因骨骺过早闭合提前停止身高增长。虽然年幼时表现身材高大，但成年之后身高往往低于平均水平。

性早熟主要分为中枢性性早熟与外周性性早熟，中枢性性早熟标志性的特点为下丘脑-垂体-性腺轴提前启动，表现为青春期提前，身高增长加速，女孩乳房发育或男孩睾丸增大[26]，垂体促性腺激素及性激素分泌增加。外周性性早熟主要由于外源摄入过多性激素、肾上腺疾病或罕见的肿瘤所引起，此外，McCune-Albright综合征也是外周性性早熟常见的原因。

2.5 遗传代谢性疾病 遗传代谢性疾病对生长发育有显著地影响。在这些疾病中，偶有会出现以身材矮小为首发症状的疾病。而一些特殊的疾病，如唐氏综合征，也可表现为身材矮小，但身材不是主要的识别特征，因此这里不赘述。

Turner综合征是女孩身材矮小的一个需要重点考虑因素，几乎所有Turner综合征的女孩都有身材矮小，且比正常平均身高预测值矮低约20 cm。此外，还可表现为青春期发育延迟，可能有盾状胸、蹼颈、肘外翻、膝外翻、第四掌骨缩短和Madelung畸形(腕关节进行性半脱位)。心血管、肾脏、内分泌异常对于提示Turner综合征的诊断是非常重要的，而且伴发的异常可能是需要治疗的(包括生长激素治疗)。

SHOX基因突变是一种X染色体上的矮小同源盒基因(short stature homeboX,SHOX)突变导致的以身材矮小首发症状的一种疾病，一般女孩比男孩更严重。除了身材矮小，还可表现为短小的前臂和小腿、Madelung畸形、肘外翻、硬腭高拱与肌肉肥大(表现为矮小强壮的体型)。其骨骼的变化与Tuner综合征相似。ISS与之相比没有SHOX基因的突变[27]，目前国外对SHOX基因研究较多，而国内相对较少。国外研究表明在ISS的患儿中约有1%～4%的患儿可查出SHOX基因的突变[2]。SHOX基因是在X和Y染色体拟常染色体区被发现的。它跟身材矮小，Tuner综合征引起的骨发育不良，和Leri-Weill软骨生成障碍有关[28-30]。

Prader-Wili综合征最主要的表现是肥胖。且严重的肥胖和饮食过量通常发生在儿童早期。还可表现为身材矮小，性腺发育迟缓，肌张力低下等。

Noonan综合征一种常染色体显性遗传性疾病，其主要表现的特点为面部轻微畸形(包括眼距过宽、眼睛向下倾斜、耳朵位置低等)，身材矮小和心脏病。心脏病最常见的是肺动脉狭窄和肥厚性心肌病[31-32]，国外118例Noonan患者研究显示，肺动脉瓣发育异常为8例(7%)，其中6例明显狭窄，110例无明显瓣膜发育不良，但肺动脉瓣狭窄22例(20%)[33]。其他还可表现为短蹼颈、漏斗胸、隐睾、智力障碍、出血、水肿[34-35]，Noonan综合征还可合并比较严重的癌症，包括神经母细胞瘤、急性白血病、胚胎性横纹肌肉瘤[36-37]。

2.6 其他常见原因引起的身材矮小 几乎所有的全身性或慢性疾病都可导致身材矮小，比如风湿性疾病，儿童主要为全身型幼年特发性关节炎，其原因可能是由于疾病相关促炎性细胞因子活化的后果，也常常是由于运用糖皮质激素治疗所引起[38-39]。肾脏疾病也是引起生长发育障碍的常见原因，至少1/3的肾脏慢性疾病患儿可表现身材矮小，其最主要的原因是生长激素代谢障碍，干扰IGF-1合成。其他的原因还可能因代谢性酸中毒、钙磷失衡、贫血等有关。患有癌症的儿童在确诊之前也会表现为生长缓慢，因为长期食欲差，恶心，呕吐，代谢率增加。经诊断之后，因化疗及放疗之后引起的厌食、恶心、呕吐也可进一步影响生长，而这些影响常常会在治疗的一两年后逐渐得到改善[40]。先天性代谢性疾病也是身材矮小的重要原因。而在获得性代谢性疾病中，1型糖尿病是最常见的。在过去1型糖尿病是身材矮小的重要原因，因为高血糖会导致热量利用障碍[41]。然而，现在因为治疗方法的改善，1型糖尿病导致的身材矮小变得不那么常见。研究表明，在1型糖尿病儿童中，IGF-1的产生与糖化血红蛋白和成年身高是呈负相关的[42]。能够良好控制血糖的患儿的生长速度与成年身高通常在正常范围。然而血糖控制不佳的儿童糖尿病患者可能逐渐发成Mauriac综合征(又称为Mauriac侏儒)，其表现为生长速度减慢、青春期延迟、肝大和类似Cushing综合征的特点。甲状腺功能减低症也可导致身材矮小，但是随着疾病的认识，儿童时期筛查的完善，类似病例逐渐减少。除上述病因外，骨骼发育异常也是造成矮小的重要原因。

3 展望

随着医疗的逐渐发展，人们对疾病的认识逐步提升，通过基因的相关研究(如SHOX基因)，ISS也被逐渐被分类，为进一步研究身材矮小提供新的思维。在医院诊断为身材矮小的儿童，大多是以矮小为原发疾病诊断的，而既往的回顾性研究中[10-11]，很少有因原发性疾病继发身材矮小被列入研究的，国外此类报道也甚少，对于身材矮小的发病在最新的对于克罗恩病的研究中发现，在确诊疾病的2年前患儿即表现出生长速度明显减低[24]，ISS是否是其他疾病的早期表现研究也较少，还需今后对身材矮小的研究扩宽思维，跟其他疾病相结合，造福于儿童，最终提高身材矮小儿童最终身高，预防其他可能的疾病，发挥积极有益的作用。

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(本文编辑：刘颖)

110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿内分泌科

孟令哲(1991-)，男，中国医科大学2009级硕士研究生在读。研究方向：小儿内分泌疾病的诊治。

辛颖，110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿内分泌科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.03.004

R584.2+1

A

1674-3865(2015)03-0203-05

2015-05-18)