矮身材的治疗进展

常波， 苏芊

矮小症专栏

矮身材的治疗进展

常波， 苏芊

矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高明显低于正常人群平均身高2个标准差者(-2SD)，或低于第3个分位数(-1.88SD)者，其中部分属正常生理变异。其病因多样，因为矮身材病因复杂必须进行全面检查评估，查找原因，明确诊断，针对原因及时治疗，以免延误了最佳治疗时期。矮身材的治疗已成为热点关注问题，现进行简要阐述。

矮小症； 生长激素； 儿童

随着生活水平和质量的提高，以及未来的择偶及越来越重的就业压力，孩子的身高越来越受到家长的关注。内分泌门诊因身材矮来就诊的患者越来越多。矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高明显低于正常人群平均身高2个标准差者(-2SD)，或低于第3个分位数(-1.88SD)者，其中部分属正常生理变异[1]。引起矮小症的原因很多，包括遗传、环境、营养、睡眠、精神因素及性早熟等内分泌疾病等，其中不乏交互作用者，也有不少疾病导致矮身材的机制迄今未阐清[1]。因为矮身材病因复杂必须进行全面检查评估，查找原因，明确诊断，针对原因及时治疗，以免延误了最佳治疗时期。矮身材的治疗已成为热点关注问题，现进行阐述。

1 基因重组生长激素

1985年基因重组生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)问世，为广大矮身材患儿的治疗带来希望。rhGH治疗可有效提高矮身材患儿的生长速率、最终成人身高已得到公认。目前美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的rhGH适应证和批准时间[2-5]，如表1所示。其中生长激素缺乏症是第一个被美国FDA批准可用rhGH治疗的疾病。

为规范rhGH的应用及矮身材儿童的诊治，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组分别于1998年提出《对基因重组人生长激素在临床应用的建议》[6]，2008年制定了《矮身材儿童诊治指南》[1]；2013年学组和《中华儿科杂志》编辑委员会又出台了《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》[2]。

1.1 剂量、剂型和给药方式

1.1.1 剂量 不同疾病的起始治疗剂量亦有所不同，建议目前rhGH治疗剂量如表2所示[2]。

临床通常根据病种、体质量、青春期状态选择初始治疗剂量。rhGH治疗应采用个体化治疗，宜从小剂量开始，最大量不宜超过0.2 U/(kg·d)[2]。rhGH治疗效果具有剂量依赖效应且存在个体差异[7]，有文献报道，中剂量组治疗特发性矮小能促进生长，增加预测成年身高，不影响生长潜能，无严重副反应[8-9]。小于胎龄儿存在一定程度的生长激素抵抗，rhGH治疗剂量高于其他病种；青春期rhGH治疗剂量高于青春期前的剂量。在治疗过程中，宜根据生长情况、性发育状态以及生化检测结果等适时进行剂量调整[2]。

1.1.2 剂型 国内rhGH制剂有粉针剂和水剂，后者的增长效应稍好[1]，目前长春金赛药业的长效聚乙二醇化rhGH制剂已上市，正在进行临床四期扩大试验。

1.1.3 给药方式 每晚睡前30 min皮下注射，每周6～7 d。常用注射部位为大腿中部外侧面，也可选择上臂或腹壁等处。1个月内不要在同一部位注射2次，两针间距1.0 cm左右，以防短期重复注射导致皮下组织变性，影响疗效[2]。

1.2 疗程及疗效评价

1.2.1 疗程 rhGH疗效受多种因素影响，疗程视个体病情需要而定。为改善个体成年身高而进行rhGH的治疗，疗程不应短于1年[1]。来自美国国家生长协作研究(NCGS)数据库大样本长期rhGH治疗的人群数据表明开始治疗的年龄越小，疗效越好；身高SDS随着治疗时间的延长而不断改善，治疗时间越长，身高SDS的改善越显著[10]。rhGH治疗对其疗效可采用身高Δs、生长速率、生长速率s、成年身高与预测身高差值、成年身高与遗传靶身高差值等进行评价[2]。

1.2.2 疗效的评价 影响rhGH的疗效的因素很多，包括剂量、开始治疗的年龄、疗程、治疗时身高、患者的骨龄、治疗的依从性、生长激素受体及受体后转导途径的效能等[2]。开始治疗的年龄与疗效呈负相关；rhGH剂量、治疗时身高、疗程、父母平均身高、骨龄、rhGH治疗第一年的反应与疗效呈正相关。其中靶身高和第一年身高增长是影响rhGH疗效的最主要因素[11-14]。

建议指出rhGH短期治疗效果评价指标：以身高SDS的变化为最好，生长速率、生长速率SDS或年生长速率变化可供参考[2]。rhGH治疗第一年有效反应的指标为[11-12]：(1)身高SDS增加0.3～0.5以上；(2)生长速度较治疗前每年增加>3 cm；(3)生长速率SDS>1。长期治疗效果评价指标：成人身高SDS、成人身高SDS与rhGH开始治疗时身高SDS的差值、成人身高与预测身高的差值、成人身高与遗传靶身高的差值。

1.3 治疗监测和相关不良反应

1.3.1 治疗监测 应用rhGH治疗的患儿应定期在儿科内分泌门诊监测治疗的有效性和安全性。主要监测内容为：生长发育指标、实验室检查指标、不良反应等[14-19]。具体监测指标见表3[2]。此外，对生长激素缺乏症患儿还应注意监测肾上腺皮质功能，器质性生长激素缺乏症患儿应注意复查垂体磁共振。Prader-Willi综合征患儿还应注意监测腰围、皮褶厚度、血脂水平、肝脏B超等[15，19]。

1.3.2 常见不良反应 rhGH治疗总体不良反应的发生率低于3%，目前报道rhGH治疗相关的不良反应包括良性颅高压、糖代谢的影响、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、手脚变大、诱发肿瘤的可能性、色素痣等[17，19]。注射局部红肿及皮疹并不常见，中耳炎、胰腺炎、男性乳腺发育等亦有少数报道[12，15-23]。Tnanka等[24]研究表明，小于胎龄矮小儿童的生长激素治疗长达10年，是安全和有效的。

良性颅高压通常发生在治疗的最初几个月，60%发生在开始治疗6个月左右，也有22%发生在治疗2年后。在器质性生长激素缺乏症、Turner综合征、慢性肾功能不全患者中发生率较高[2]。良性颅高压通常是可逆性的，停药或减少剂量后，症状会消失。症状重的必要时可采取降颅压措施，如给予小剂量的脱水剂或利尿剂等[2]。

绝大多数患儿在rhGH治疗中血糖维持在正常范围，NCGS和KIGS的数据表明rhGH治疗并不增加1型糖尿病的患病率，但rhGH长期治疗可降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗；部分患者出现空腹血糖受损、糖耐量受损，但多为暂时可逆的，极少发展为糖尿病[20-21]。故所有患儿在rhGH治疗前均应筛查空腹血糖、胰岛素；对筛查异常者进行口服糖耐量试验，排除糖耐量异常和糖尿病；治疗起始阶段每3个月监测糖代谢指标(空腹血糖及胰岛素，必要时餐后2 h血糖及胰岛素、HbAlc等)。

rhGH治疗初数月内甚至治疗1年后，部分患儿可出现甲状腺功能低下，故治疗前需全面评价甲状腺功能，排除中枢性甲状腺功能低下、甲状腺炎。在治疗过程中注意监测，每3个月复查甲状腺功能。

股骨头滑脱多在生长速度过快、肥胖、性腺功能低下、甲状腺功能低下、甲状旁腺功能亢进等患者中发生。来源于数据库的资料显示，在器质性生长激素缺乏症、Turner综合征应用rhGH治疗的患者中，股骨头滑脱发生率高于其他治疗患者[2]。特发性脊柱侧凸的发病机制不明，在Turner综合征以及Prader-Willi综合征患者中患病率高于一般人群[19-20]。若程度较轻，可及时与整形外科合作。手脚变大多见于Turner综合征、治疗剂量较大、治疗开始时间偏晚，已至青春发育期后期的儿童，可能是Turner综合征患儿自然病程的表现，也可能与应用大剂量的rhGH有关[20，25]。因此，治疗前对可疑患儿应进行骨盆X线检查，并严密随访患儿有无出现有无脊柱侧凸发生、跛行、髋关节或膝关节疼痛等，治疗期间不鼓励患儿进行剧烈运动[20-23]。

在rhGH治疗前，为规避肿瘤的发生风险，所有患儿均应详细询问病史、规范诊治、完善各项检查。无肿瘤既往史儿童，应了解患儿是否有肿瘤家族史。如必要可实验室检查肿瘤相关指标，如癌胚抗原、糖链抗原242、甲胎蛋白、β-人绒毛膜促性腺激素等。治疗前常规检查头颅MRI，首诊后未即刻用药的患者，或停药后再次用药的患者，如果间隔1年及以上，需复查头颅MRI。在治疗过程中严密随访，每3～6个月复查时，应注意视野、视力的改变，颅内压升高症状等。目前来源于国外几大数据库(NCGS、KIGS、OZGROW)的治疗资料显示rhGH治疗不会增加无肿瘤患者新发恶性肿瘤(如白血病、中枢神经系统肿瘤或颅外恶性肿瘤等)的发生风险[20-23]。对患肿瘤并正接受治疗的患儿，禁用rhGH治疗。有肿瘤既往史的儿童，综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用rhGH治疗。对肿瘤已治愈者，目前的数据未能表明rhGH治疗会增加肿瘤的再发风险。首次肿瘤为白血病和中枢神经系统肿瘤者，rhGH治疗发生继发肿瘤的风险增加，但随着随访时间的延长，因使用rhGH使继发肿瘤发生风险增加的程度越来越小，对此尚有必要进行继续监测。绝大多数肿瘤复发在最初2年内，所以不提倡颅部肿瘤在放疗后2年内进行rhGH治疗，且在给予rhGH治疗前以及治疗过程中应仔细监测肿瘤进展或复发迹象。

有研究报道应用rhGH治疗导致色素痣增加，但随后更多的研究认为rhGH治疗不会导致色素痣的增加，不会引起皮肤癌的发病风险增高[26]。Turner综合征患者的色素痣与rhGH治疗疗程无关。

目前关于病死率是有争议的。目前的研究不能证实儿童期rhGH治疗与成年后病死率增加有因果关系。但在治疗时应注意不要超剂量应用rhGH治疗，对于重度肥胖、不能控制的体质量增加、胃食管反流，呼吸道保护作用差、存在呼吸系统问题，特别是上气道梗阻的Prader-Willi综合征患儿，应慎用rhGH治疗。文献报道的其他不良反应，如肾上腺皮质功能不全、胰腺炎、男性乳腺发育等虽较少发生，但亦应引起警惕[20-21]。

胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor 1，IGF-1)为有丝分裂促进剂，除对正常组织有增殖效应外，还参与多种肿瘤的发生发展过程，并影响肿瘤的生物学行为。因此，IGF-1可作为接受rhGH治疗受试者安全性监测的重要指标之一。在进行rhGH最初治疗2年后，若血清IGF-1水平高于正常值范围，特别是持续高于正常值的2.5SDS，则应考虑减量或停药[14]。

1.4 停药指征

1.4.1 生长激素缺乏症 为改善身高，生长激素缺乏症患儿的rhGH疗程宜长，可持续至身高满意或骨骺融合[17]。

1.4.2 特发性矮身材(idiopathic short stature，ISS) 关于ISS治疗的停药指征目前有不同观点：(1)治疗达到近似成人身高后应停药，即生长速率每年<2 cm，和(或)男孩骨龄>16岁，女孩骨龄>14岁；(2)治疗后身高达正常成人身高范围内(>-2SDS)可终止治疗；(3)其他因素影响疗程，如家长满意度、经济原因等[16]。

1.4.3 小于胎龄儿 对rhGH治疗有效的患儿不主张在用药2～3年即停药，因可能出现生长减速而不能改善成年身高[16]。小于胎龄儿患儿生长速率每年<2 cm，可考虑停药。

1.4.4 Turner综合征 Turner综合征患儿已获得满意身高或骨龄≥14岁、生长速率每年<2 cm，可考虑停药[18]。

1.4.5 Prader-Willi综合征 患儿的停药时间具有争议。有学者认为Prader-Willi综合征治疗应持续至达到或接近成人身高，但会出现肾上腺功能早现和肥胖，导致生长板过早融合[19]。

总之，采用rhGH治疗时剂量应个体化，严格掌握rhGH治疗的适应证以及各种适应证的治疗方案，熟悉在治疗过程中有可能出现的不良反应，才能保证治疗的有效性及安全性，做到rhGH临床规范应用。同时，还应充分考虑医疗资源的合理配置，特别是投入与效益比、获益与风险评估，临床医师不宜单纯以社会、家长、患者对身高的满意度来决定治疗及疗程[27]。

2 其他药物治疗

2.1 蛋白同化类固醇激素 蛋白同化类固醇激素与rhGH合用可用于男性体质性青春期发育迟缓、部分Turner综合征的治疗。有研究表明，两种药物合用对身高落后>-2.5SDS男性体质性青春期发育迟缓患儿均有帮助；氧雄龙可短期增加生长速率。小剂量睾酮可短期促进线性增长，对骨龄影响较小，不会因导致骨龄加速而影响成年身高[2]。8岁以下Turner综合征患儿禁用氧雄龙治疗。开始应用rhGH较晚(9～12岁以上)，或者8岁以上开始治疗，但身高仍低于正常女性生长曲线的第5百分位数的Turner综合征患儿，两种药物联合应用可更好地促进生长[18]。

国内通常应用氧雄龙<0.05 mg/(kg·d)或司坦唑醇(康力龙)0.025～0.050 mg/(kg·d)，氧雄龙治疗的过程中，需监测骨龄，应注意潜在的不良反应，如阴蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受、远期肝毒性等[2]。

2.2 芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂通过抑制雌激素产生，延缓骨龄进程而有利于身高增长。有文献报道男性ISS患儿应用芳香化酶抑制剂后预测身高增加，但缺乏成年身高资料，长期应用的有效性和安全性有待证实[28-29]。rhGH与芳香化酶抑制剂联合应用2年以上可显著延缓骨龄进程而增加预测成年身高，但仍需远期随访，不推荐常规应用。目前无证据证实该药可用于女性ISS治疗[2]。

2.3 促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogs,GnRHa)缓释剂 ISS患儿青春期开始时，若预测身高<-2.0SDS，可考虑与GnRHa合用，GnRHa和rhGH联合应用3年以上可能有一定价值。但长期应用的有效性和安全性尚有待观察。目前不推荐常规应用[30]。

对于青春发育(正常或早发育)开始时预测身高不足的矮小儿童，不主张单独应用GnRHa。单独应用GnRHa对ISS男孩和女孩的终身高均影响较小而不肯定。单独应用GnRHa治疗可能短期内对骨密度产生负面影响以及因青春期延迟而产生心理发育影响[30]。

2.4 IGF-1 在美国、日本和欧洲，IGF-1已被批准用于IGF严重缺乏而生长激素分泌正常(对生长激素不敏感)的矮小儿童。对一些需要治疗但对生长激素反应欠佳的ISS患者，采用rhGH联合重组人IGF-1(rhIGF-1)或rhIGF-1/IGFBP-3可能有效[31]，但尚缺乏有效性和安全性的资料，而且目前国内无药。

2.5 中医药 关于中医药治疗矮小的报道很多，周芳等[32]认为中医学基础理论认为，肾藏精，主生殖发育。小儿肾常虚，在致病因素影响下易出现肾阴、阳失调，肾阴不足不能制阳，相火偏亢，阴虚火旺；肝经循阴器，抵少腹，布两胁，肾阴不足，水不涵木，则肝失疏泄，气机郁滞，冲任损伤，从而发育提前或偏早，身材矮小。治疗应予滋补肾阴、清泻相火为主。故应用知柏地黄丸联合大补阴丸治疗青春早期矮小女童，发现可减缓性发育及骨龄进展，加用赖氨酸可促进身高增长加速，两者合用使预测终身高增加。文献报道左归丸和赖氨酸联合使用，能够促进矮小女童骨骼发育，对提高身高有一定的作用[33-35]。有报道称中药、穴位及耳穴按摩治疗ISS后生长速率较前明显提高[36-40]。但是目前中医药治疗矮小缺少科学的评价和长期的随访数据。

3 综合治疗

儿童矮小病患，严重影响了患儿生理、心理、智力、社会交往等能力，同时影响孩子未来的就业和择偶，给他们的家庭带来了沉重的心理和经济负担。因此在临床上对矮小儿童进行治疗时，除了要治疗其矮小症之外，还要和家长一起对患儿进行心理上的辅导和引导，帮助患儿适应其矮小身材，加强他们应对压力的能力，并采取措施减少社会对身材矮小者的偏见，必要时建议家长进行心理治疗，让患儿心身健康成长。国外对于矮小是否严重影响儿童心理健康存在争议[41-42]，目前专家共识矮小儿童可能存在压力，但很少有真正的心理问题[29]。国内有报道称，矮小儿童存在自我意识低、躯体外貌评价低、有焦虑倾向及社交能力低等心理行为方面问题[43-44]，这可能与中西方文化及审美差异有关，目前尚缺乏明确的证据表明ISS会导致患儿的心理问题。

营养是生长的物质基础，均衡饮食，充分合理的营养，是生长发育的最根本的保证。应该注意钙等微量元素补充，以供骨生长所需。适宜的运动对骨骺有良好的刺激，可促进骺软骨板之软骨细胞的增殖和骨化，从而导致长骨的不断增长促进骨发育，自然导致身高的增长。王佩云等[45]对15名小学三四年级身材矮小的学生，采用运动处方进行半年的身高助长体育锻炼，发现运动后生长激素、甲状腺素明显增加，男童身高平均增长3.42 cm，女童身高平均增长3.60 cm。本干预措施每天做空手跳、成长体操等弹跳、拉伸样的全身性动作，并辅助每周使用1次生长板促进仪，有效刺激骨骺，充分把握营养，改善睡眠质量，有效促进长骨生长[45]。

总之，对矮小患儿应明确病因，早诊断，早治疗，以便最终达到满意的身高。

[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.矮身材儿童诊治指南[J].中华儿科杂志,2008,46(6):428-430.

[2] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会,梁雁，等.基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议[J].中华儿科杂志,2013,51(6):426-432.

[3] US Food and Drug Administration．HUMATROPE®[somatropin (rDNA ORIGIN)] for injection, for Subcutaneous Use[EB/OL].(2014-08-01)[2015-05-18].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/019640s058lbl.pdf.

[4] Ayyar VS. History of growth hormone therapy[J].Indian J Endocrinol Metab，2011，15 Suppl 3:S162-165.

[5] 杨凡.“基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议”解读[J].中华妇幼临床医学杂志：电子版,2014,10(2):141-144.

[6] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.对基因重组人生长激素在临床应用的建议[J].中华儿科杂志,1999,37(4):234．

[7] Keni J, Cohen P．Optimizing growth hormone dosing in children with idiopathic short stature[J]. Horm Res，2009，71 Suppl 1:70-74．

[8] 樊洪静,熊丰,朱岷，等.中剂量重组人生长激素治疗特发性矮小症的疗效观察[J].重庆医科大学学报,2012,37(12):1059-1062.

[9] 路军英,王丽君,刘丹，等.中剂量重组人生长激素对特发性矮小症的疗效及安全性[J].中国实用医药,2013,8(35):161-162.

[10] Kemp SF, Kuntze J, Attie KM, et al. Efficacy and safety results of long-term growth hormone treatment of idiopathic short stature[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90(9):5247-5253.

[11] Cohen P, Rogol AD, Deal CL, et al. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature:a summary of the Growth Hormone Research Society,the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society,and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop[J]. J Clin Endocrinol Metab，2008，93(11):4210-4217.

[12] Ranke MB, Lindberg A, Price DA，et al．Age at growth hormone therapy start and first-year responsiveness to growth hormone are major determinants of height outcome in idiopathic short stature[J]．Horm Res，2007，68(2):53-62．

[13] Bryant J, Baxter L, Cave CB，et al．Recombinant growth hormone for idiopathic short stature in children and adolescents[J]．Cochrane Database Syst Rev，2007，(3):CD004440．

[14] Cohen P, Rogol AD, Howard CP，et al．Insulin growth factor-based dosing of growth hormone therapy in children: a randomized, controlled study[J]．J Clin Endocrinol Metab，2007，92(7):2480-2486．

[15] Wilson TA, Rose SR, Cohen P，et al．Update of guidelines for the use of growth hormone in children: the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee[J]．J Pediatr，2003，143(4):415-421．

[16] Clayton PE, Cianfarani S, Czernichow P，et al．Management of the child born small for gestational age through to adulthood: a consensus statement of the International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society[J]．J Clin Endocrinol Metab，2007，92(3):804-810．

[17] Cook DM, Yuen KC, Biller BM，et al．American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients -2009 update[J]. Endocr Pract，2009，15 Suppl 2:1-29．

[18] Saenger P, Wikland KA, Conway GS，et al．Recommendations for the diagnosis and management of Turner syndrome[J]．J Clin Endocrinol Metab，2001，86(7):3061-3069．

[19] Deal CL, Tony M, Hoybye C，et al．Growth Hormone Research Society workshop summary: consensus guidelines for recombinant human growth hormone therapy in Prader-Willi syndrome[J]．J Clin Endocrinol Metab，2013，98(6):E1072-1087.

[20] Bell J, Parker KL, Swinford RD，et al．Long-term safety of recombinant human growth hormone in children[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95(1):167-177．

[21] Cutfield WS, Lindberg A, Rapaport R，et al．Safety of growth hormone treatment in children born small for gestational age: the US trial and KIGS analysis[J]. Horm Res，2006，65 Suppl 3:153-159．

[22] Karavitaki N, Warner JT, Marland A，et al．GH replacement does not increase the risk of recurrence in patients with craniopharyngioma[J].Clin Endocrinol (Oxf)，2006，64(5):556-560.

[23] Kemp SF．Growth hormone treatment of idiopathic short stature: history and demographic data from the NCGS[J]．Growth Horm IGF Res，2005，15 Suppl A:S9-12．

[24] Tanaka T, Yokoya S, Seino Y，et al. Onset of puberty and near adult height in short children born small for gestational age and treated with GH:Interim analysis of up to 10 years of treatment in Japan[J]. Clin Pediatr Endocrinol，2015，24(1):15-25.

[25] Kjellberg H，Wikland KA．A longitudinal study of craniofacial growth in idiopathic short stature and growth hormone-deficient boys treated with growth hormone[J]．Eur J Orthod，2007，29(3)：243-250．

[26] Zvulunov A, Wyatt DT, Laud PW，et al．Lack of effect of growth hormone therapy on the count and density of melanocytic naevi in children[J]．Br J Dermatol，1997，137(4):545-548．

[27] 梁雁,罗小平.高度重视重组人生长激素在儿科临床的规范化应用及安全性监测[J].中华儿科杂志,2013,51(6):401-405.

[28] Mauras N, Gonzalez de Pijem L, Hsiang HY，et al．Anastrozole increases predicted adult height of short adolescent males treated with growth hormone: a randomized, placebo-controlled, multicenter trial for one to three years[J]．J Clin Endocrinol Metab，2008，93(3):823-831．

[29] Dunkel L．Update on the role of aromatase inhibitors in growth disorders[J]．Horm Res，2009，71 Suppl 1:57-63．

[30] Yanovski JA, Rose SR, Municchi G，et al．Treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone agonist in adolescents with short stature[J]．N Engl J Med，2003，348(10):908-917．

[31] 苏喆,杜敏联.对特发性身材矮小儿童诊断和治疗的共识声明生长激素研究学会、Lawson wilkins儿科内分泌学会及欧洲儿科内分泌学会专题研讨会纪要[J].中华内分泌代谢杂志，2009，25(1):100-102.

[32] 周芳,侯春光.知柏地黄丸加大补阴丸联合赖氨酸治疗青春早期矮小女童的临床研究[J].中国中医药科技,2012,19(3):204-206.

[33] 李涤静.左归丸合西药对青春后期矮小女童成年身高的影响观察[J].浙江中医杂志，2009，44(11):813.

[34] 侯春光，周芳，徐芝芳.疏肝滋肾中药治疗青春早期矮小女童的疗效观察[J].中华中医药学刊，2013，31(5)：1022-1023.

[35] 王伟,杜悦新.左归丸联合赖氨酸治疗青春后期矮小女童的疗效观察[J].吉林医学,2014,35(15):3269.

[36] 陈祺,宣桂琪.矮小症的中医辨证论治[J].现代中西医结合杂志,2005,14(17):2307-2308．

[37] 朱升朝,孙敬方,于利群，等.按摩促进婴幼儿生长发育的机理及实验研究[J].南京中医药大学学报：自然科学版,2002,18(1):48-50．

[38] 施炳培,卜怀娣,季志英，等.针灸治疗对脑性瘫痪及精神发育迟缓患儿生长激素水平的影响[J].中国临床康复,2004,8(30):6627．

[39] 吴玉筠,倪桂臣,吕忠礼，等.耳针与药物对人生长激素分泌的影响[J].中国针灸,2000,20(5):264-266．

[40] 冯冰,马丽霞,牟青慧，等.特发性矮小儿童三种中医治疗方法研究[J].内蒙古中医药，2014，33(29):4-5.

[41] Ross JL, Sandberg DE, Rose SR，et al. Psychological adaptation in children with idiopathic short stature treated with growth hormone or placebo[J]. J Clin Endocrinol Metab，2004，89(10):4873-4878.

[42] Noeker M. Psychological functioning in idiopathic short stature[J].Horm Res Paediatr，2011，76 Suppl 3:52-56.

[43] 舒桂华,梁琪,陶月红，等.学龄期矮小儿童焦虑抑郁状况及其与心理弹性的关系[J].中国学校卫生,2012,33(4):421-422.

[44] 王荣芳,王一青,王媛，等.淄博市矮小儿童自我意识情况调查[J].中外医疗，2011,30(1):20-21.

[45] 王佩云,张一兵.矮身材儿童身高助长运动处方的探索[J].西安体育学院学报，2003，20(4):50-53.

(本文编辑：刘颖)

116012 辽宁 大连，大连市儿童医院内分泌科

常波(1971)，女，医学博士，教授、主任医师。研究方向：儿童内分泌疾病的诊断与治疗，E-mail：yue0229@126.com。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.03.005

R584.2+1

A

1674-3865(2015)03-0207-06

2015-05-20)