小于胎龄儿及其生长激素治疗

廖新

矮小症专栏

小于胎龄儿及其生长激素治疗

廖新

小于胎龄儿患非胰岛素依赖性糖尿病、脂代谢疾病以及心血管疾病风险高，其围生期病死率以及出生后直至成人期的代谢性疾病发病率均明显高于适于胎龄儿。约10%左右的小于胎龄儿不能完成生长追赶，导致最终身材矮小。合理应用(适宜的时机及合适的剂量)重组人生长激素治疗小于胎龄儿可显著提高儿童身高，但在应用中要严格掌握适应证，高度重视其不良反应，结合小于胎龄儿本身的生理特点，处方前要提示治疗风险，要评估其糖代谢状况，规范用药，同时定期随访非常重要。

矮小症； 婴儿，小于胎龄的； 重组人生长激素

小于胎龄(small for gestational age，SGA)儿是指出生体质量或身长低于同胎龄、同性别正常儿平均体质量或身长的第10百分位或2个标准差(-2SD)以下的新生儿[1]。SGA儿的发生率不同国家间差异较大，国外文献报道为8%～26%[2-4]；中国发生率为6.61%，其中早产儿中SGA发生率(13.10%)高于足月儿(6.05%)[5]。随着新生儿重症监护技术的发展，SGA儿的病死率有所降低，但随之而来的问题是神经系统后遗症、成人期的代谢性疾病发病率的增加。所以，越来越多的学者更加关注SGA生存质量问题，如成年期身高及疾病等。

1 SGA儿生理特点

关于健康与疾病起源的研究认为，除了基因遗传和成人期的生活方式外，生命早期的环境因素也会影响某些成人期慢性疾病的发生。对于SGA来说，胎儿在宫内遇到不利的生长环境，改变了其发育轨道，尤其降低生长速度来适应环境，这种改变是永久性的，也导致SGA患成人期的一些慢性疾病危险增加。近几年流行病学研究和临床试验结果均提示，由于宫内环境改变导致的SGA儿患非胰岛素依赖性糖尿病、脂代谢疾病以及心血管疾病风险高于适于胎龄(appropriate for gestation age，AGA)儿[6]。SGA围生期病死率以及出生后直至成人期的代谢性疾病发病率均明显高于AGA儿。胎儿的生长发育是遗传因素和环境因素共同作用的结果，胎儿在宫内的生长发育受母亲自身的基本情况(多产、年龄、种族)、孕期的合并症、胎盘运输营养物质的能力、胎儿自身分泌的生长因子等因素的综合作用。目前认为，宫内营养不良的胎儿将首先保证重要器官的发育，如心脏及大脑等器官的发育，而胰腺获得营养可能会相对不足，导致胰岛发育受损。Somm等[7]构建SGA动物模型结果显示，SGA新生大鼠胰腺内分泌相关基因表达下降，外分泌相关基因表达增多，提示宫内营养不良影响胰腺发育。严重宫内营养受限的胎儿表现出血糖耐受下降和血糖稳态破坏，提示血糖受损可能与胰岛功能不良有关。关于SGA儿胰岛素水平研究结论不一：一部分有关SGA儿胰岛功能受损的报道认为，SGA儿在出现胰岛素抵抗之前即表现为胰岛素分泌不足，表现为血糖稳态受损，相比于正常出生体质量青年，低出生体质量青年胰岛素分泌水平降低约30%[8]。另有研究者认为，SGA儿幼年期胰岛素呈高分泌状态，而血糖稳态受损的原因可能与胰岛素抵抗个体需要维持更高的胰岛素分泌水平有关[9]。约80% SGA在6个月时生长达到正常范围，绝大多数在2岁内完成生长追赶，早产儿中的SGA可能会延迟到4岁完成追赶生长。关于生长追赶的原因Iniguez等[10]研究发现，SGA新生儿胎盘中胰岛素样生长因子1(insulin like growth facter-1，IGF-1)及其受体水平高于AGA新生儿，尽管存在宫内生长迟缓，大部分SGA新生儿生后具有生长追赶趋势，其血清高IGF-1水平可能是影响代谢的重要因素。

2 重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)在SGA儿童中的应用

约10%左右的SGA不能完成生长追赶，最终身高低于其基因所决定高度，而导致最终身材矮小[6]。SGA儿成年后发生身材矮小的危险性是AGA儿的5～7倍[11]。近年来，SGA儿生后生长发育滞后的问题受到国内外学者高度重视。对于部分不能实现生长追赶的SGA儿童，2001年7月，美国食品和药物管理局(food and drug administration，FDA)批准rhGH在SGA上应用[12]，欧洲药品管理局于2003年3月批准rhGH在SGA上应用。大多数国家SGA应用rhGH的指征是3岁以后身高SDS≤-2.5或-2.0，也有一些国家年龄界定为4岁以后。生长激素是垂体前叶分泌的一种单链肽类激素，受下丘脑神经元所分泌的生长激素释放激素和生长抑素的调控，呈脉冲式释放。生长激素可以直接对靶细胞发挥效应，也可由其他激素介导，其中起重要作用的是IGF-1，生长激素作用于肝脏增加IGF-1的合成和释放，从而刺激软骨细胞和成骨细胞的分化和增殖，生长激素同时还增加肌肉和其他组织对氨基酸的摄取和促进蛋白质的合成。生长激素能刺激胰岛β细胞增殖、分化，通过增加β细胞数量进一步促进胰岛素合成和分泌[13]，参与和维持正常的胰岛素敏感性和血糖动态平衡的作用。生长激素-IGF轴是生长激素发挥生理效应的重要环节，不仅调节骨骼生长，还能调节生长发育和物质代谢。对于部分未能实现生长追赶的SGA儿童，应用生长激素是防止成年矮身材的重要治疗手段。研究表明，SGA儿早期应用GH后的追赶生长可能对机体各项代谢参数均有益，生长激素治疗的SGA儿童通过负反馈作用使其胃泌肽、瘦素水平降低，从而调整食物摄入和能量组成，改善机体长期代谢水平[14]。

3 rhGH治疗SGA的时机及剂量

Saenger等[15]研究指出对未出现追赶生长的SGA儿在青春期前越早接受rhGH治疗，干骺端生长激素-IGF轴的变化越敏感，效果越显著。而在青春期进行大剂量rhGH治疗的SGA儿，却并未出现明显的身材增长[16]，提示rhGH治疗追赶生长失败的SGA患儿需把握最佳的治疗时机，认为幼儿期以后至青春前期为最佳治疗窗口。rhGH的剂量因不同病因而异，应依据体质量的变化调整剂量，从而达到个体化治疗的需要，美国FDA推荐的rhGH最佳剂量为0.2 IU/(kg·d)，治疗时间为2～6年[17]。中国矮身材儿童治疗指南对rhGH的推荐剂量为(0.15～0.20)IU/(kg·d)[18]。临床也应依据治疗的反应和IGF-1水平调整用量。文献报道，根据血清IGF-1来调整rhGH剂量是可行的，尽可能维持IGF-1在1SD～2SD，这样既能保证疗效，又能避免潜在的风险[19]。因IGF-1既是生长激素依赖的生长因子，又具有促进细胞有丝分裂及抑制细胞凋亡的作用，IGF-1越高，治疗的反应越好，但高水平的IGF-1可能与前列腺癌、乳腺癌和结肠癌的发生发展相关[20]。IGFBP-3作用相反，它起到促进细胞的凋亡作用，故文献报道IGF-1/IGFBP-3比值可作为监测肿瘤风险的一个重要指标[21]。虽然尚无明确证据表明rhGH治疗中IGF-1过高与肿瘤发生相关，但维持IGF-1在合适的水平比较恰当。总之，rhGH剂量的调整应该根据患儿情况实现个体化，既能保证有较好的治疗效果，又无明显不良反应。

4 rhGH的安全性及对SGA儿机体代谢的影响

rhGH作为一种外源性激素干预患儿的生长发育，人们在关注它的治疗效果的同时，也在时刻关注着它的不良反应。美国国家生长协作研究对1985～2006年间使用rhGH治疗儿童患者54 996例进行了安全性分析[22]，多数不良事件为治疗期间偶然发生的事件：上呼吸道感染、头痛、中耳炎、病毒感染、骨质、惊厥等。严重不良事件发生率2.83%，与rhGH有关的不良反应包括肿瘤、糖尿病、肾上腺功能不全、脊柱侧凸、胰腺炎、股骨头骨骺滑脱症、颅高压等，但发生率均不高，总的来说，rhGH的安全性良好。其中共有49例患者发生二次肿瘤，其中37例因第一次的肿瘤接受放疗，认为应用rhGH增加了罹患二次肿瘤的风险。因此有恶性肿瘤病史的患儿，尤其是曾接受放疗患者，不宜接受rhGH治疗。对于无特殊危险因素的患者，rhGH治疗不增加新发肿瘤和复发肿瘤的风险。该项研究中患各型糖尿病的发生率与一般人群比较差异无统计学意义。但rhGH治疗可增加胰岛素抵抗、降低细胞对胰岛素的敏感性、降低葡萄糖利用率，虽然通常是短暂、可逆并可为胰岛素水平增高所代偿，但仍应注意监测，长期使用可使血糖升高[23]，但少有超过6.1 mmol/L。应用rhGH治疗后IGF-1、IGFBP-3与基础值相比有明显上升，说明使用rhGH后生长旺盛，但要注意IGF-1、IGFBP-3的值要在该年龄段的参考范围内。治疗过程中有部分患者会出现亚临床甲状腺功能低下，应及时补充甲状腺素片，监测甲状腺功能，以期达到更好的治疗效果。

针对rhGH的安全性问题，所有处方医生在临床实践中必须严格掌握rhGH治疗的适应证以及各种适应证的治疗方案[24]，不应超剂量使用rhGH，治疗期间要注意监测糖代谢、甲状腺功能、肝肾功能、血常规、IGF-1、IGFBP-3等指标，并注意排查心血管疾病；熟悉治疗过程中可能出现的不良反应，保证治疗的有效性和安全性。由于rhGH可以降低细胞对胰岛素的敏感性，降低葡萄糖利用率，长期使用可使血糖升高，而SGA儿童成年后本身就易患胰岛素抵抗和非胰岛素依赖性糖尿病。因此，对应用rhGH的此种不良反应应当给予足够重视，以免增加SGA患成年期疾病的危险。对这部分高危人群，处方前要向患者阐明rhGH治疗的益处和治疗的需求[25]，同时要在处方前注重提示治疗风险。要评估他们的糖代谢状况，包括检测糖化血红蛋白、空腹血糖和胰岛素水平，同时定期随访非常重要。但近年来。有动物实验表明，生长激素治疗后，SGA大鼠胰岛素水平上升，并没有增加胰岛素抵抗，与未治疗的SGA大鼠相比，胰岛素抵抗发生率更低[26]，但其中的分子调控机制尚不明确，需要进一步深入研究。一项欧洲针对SGA儿持续矮身材的多中心研究发现，生长激素治疗并不与新的或是未知的不良事件相关，IGF-1、IGFBP-3水平的增加与rhGH呈剂量依赖关系，空腹血糖、胰岛素水平在停止rhGH治疗后是可逆的，而且患者出现的糖耐量异常是短暂的[27]。SGA儿童在以后的生活中患高血压的风险可能比健康的同龄儿童要高，但Sas等[28]研究表明，与成人的生长激素的过度分泌不同，儿童时期接受rhGH治疗不会对高血压、血脂产生不利影响，至少是在6年间，rhGH对这些指标的影响是正向的。Labarta等[29]的研究表明，经过15年的观察，rhGH治疗后达到正常身高后停药的SGA矮小症儿童绝大多数能达到成年身高标准，并满足他们的目标高度，而未予治疗的对照组SGA矮小症儿童成年身高处于均值到-2SDS的区间范围，出现向心性肥胖、胰岛素抵抗、代谢性疾病等风险较治疗组高，且青春期启动年龄较治疗组早，如女童月经初潮早等情况多见。综上所述，rhGH的适应证在不断扩大，得到临床越来越广泛的应用。总体上应用rhGH治疗SGA是安全有效的，但在未来的临床工作中仍需对rhGH治疗远期效益及不良反应深入分析，使其应用更加规范、安全、有效。

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(本文编辑：刘颖)

110032 沈阳，沈阳市儿童医院儿童保健科

廖新(1977-)，女，副主任医师。研究方向：儿童生长发育及相关疾病的诊治。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.03.002

R584.2+1

A

1674-3865(2015)03-0195-04

2015-05-18)