地佐辛超前镇痛对体外循环患者血清TNF-α、IL-6和IL-10变化的影响

王丽 林涵淼 贾彤 高艳 姚杰 邢珍 李福龙

体外循环(cardiopylmonary bypass，CPB)技术是人工管道将人体大血管与人工心肺机连接，并在体外氧合，提供良好的CPB通路，已广泛用于心脏大血管手术。但CPB技术常导致全身炎性反应综合征，使得多种炎性介质释放，其中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-10(IL-10)在促炎和抗炎反应中具有重要作用［1］。地佐辛是阿片受体混合激动-拮抗剂，其镇痛作用与吗啡相当，主要激动κ受体，同时拮抗受体，故能产生良好的镇痛作用，地佐辛也能够抑制炎性因子和炎性介质的过度释放，减轻组织损伤［2］。本研究探讨地佐辛对CPB患者血清中TNF-α、IL-6和IL-10变化的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年2月至2014年12月80例进行心脏病手术的患者，其中冠状动旁路搭桥26例，心脏瓣膜置换术24例，室间隔缺损修补术13例，房间隔缺损修补术12例，房室畸形5例。其中男52例，女28例;年龄2～60岁，平均年龄(37±18)岁;体重25～65 kg，平均体重(52±25)kg。术前患者心脏射血分数均＞50%;术前患者均无感染史及使用阿片类药物史;无其他脏器转移瘤病史，无高血压、糖尿病史及肝肾功能障碍;无严重营养不良病史，无胃肠功能紊乱等。患者随机分为试验组和对照组，每组40例。2组患者年龄及性别比差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究均经患者及家属同意并签署知情同意书。见表1。

表1 2组一般资料比较n=40

1.2 麻醉方法 患者进入手术室后常规进行心电监测、无创血压监测、呼吸、脉搏、氧分压、二氧化碳分压的监测、静脉血氧饱和度及尿量的监测，入室后在局部浸润麻醉下行桡动脉有创穿刺，开放外周静脉通路后行麻醉诱导:采用静脉诱导麻醉，药品为:阿托品0.005 ～0.01 mg/kg、咪达唑仑 0.05 ～0.06 mg/kg、芬太尼10～20 μg/kg间断静脉推注、丙泊酚 0.5～1 mg/kg、罗库溴铵0.6 ～1.0 mg/kg。待所有药物起效后行气管内插管，听诊双肺呼吸音清晰对称后进行机械性通气。其通气呼吸参数设定:潮气量6～8 ml/kg，通气频率12～16次/min，吸呼比1.2，吸入氧浓度80%，流量为1.5～2 L/min，呼气末二氧化碳分压(PCO2)控制在30～40 mm Hg。后行右侧颈内静脉穿刺置管术。静脉麻醉维持:静脉泵持续静脉泵注丙泊酚(3～6 mg·kg－1·h－1)和瑞芬太尼 1 ～3 μg·kg－1·h－1，间断静脉注射罗库溴铵 0.3 mg/kg维持肌松。术中根据生命体征情况泵注血管活性药物，手术结束后患者带管回ICU病房。

1.3 试验干预 试验组患者麻醉诱导前15 min静脉输注地佐辛0.2 mg/kg;对照组静脉输注等剂量0.9%氯化钠溶液。

1.4 疼痛评分 采用视觉疼痛模拟评分(VAS)对患者术后疼痛进行评分。≥10分为剧痛，≤0分为无痛，＞6分者需要给予镇痛药。本研究分别在术后2、4、8、12和24 h对患者疼痛进行评分。

1.5 观察和检测指标 2组患者分别在麻醉诱导后30 min(T0)、主动脉阻断5 min(T1)、CPB结束(T2)、术后2 h(T3)、术后12 h(T4)、术后24 h(T5)，6个时间点，采集外周静脉(前臂静脉采血3～5 ml)，以4 000 r/min离心，15 min后，取血清置于低温状态保存。采用酶联免疫法(ELISA)测定患者血清TNF-α、IL-6和IL-10的浓度。严格按照ELISA试剂盒说明书操作，试剂盒购于上海华壹生物科技有限公司，为排除其他因素对测定值干扰(血液的浓缩或稀释)，本组试验均进行3次测定，取平均值。

1.6 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者手术过程中相关指标的比较 2组患者呼吸次数、血氧饱和度、尿量、收缩压、舒张压、心率组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 2组患者术中情况比较n=40，分，±s

表2 2组患者术中情况比较n=40，分，±s

组别 呼吸次数(次/min)血氧饱和度(%)尿量(ml)收缩压(mm Hg)舒张压(mm Hg)心率(次/min)14.0±2.6 97.6±5.3 2 532±96 126±18 75±16 69±15对照组 15.0±1.9 98.0±2.3 2 542±100 128±20 79±15 72±15试验组

2.2 2组术后镇痛效果(VAS)比较 见表3。

表3 2组术后VAS评分比较n=40，分，±s

表3 2组术后VAS评分比较n=40，分，±s

2 h 4 h 8 h 12 h 24 h对照组 6.23 ±0.35 7.65 ±0.32 8.12 ±0.62 7.25 ±0.65 7.1组别5 ±0.44试验组 3.53 ±0.65 3.84 ±0.52 3.89 ±0.87 3.25 ±0.45 3.19 ±0.45 t值2.725 2.856 2.971 3.457 3.558 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 2组患者血清TNF-α、IL-6和IL-10浓度比较的变化 2组患者T0期血清TNF-α、IL-6和IL-10比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。2组患者T1～T5期血清TNF-α、IL-6浓度呈逐渐升高趋势(P ＜0.05)。试验组患者T1～T5期时血清TNF-α、IL-6比对照组血清TNF-α、IL-6明显降低(P ＜0.05)。试验组患者T1～T5期时血清IL-10比对照组血清IL-10明显升高(P ＜0.05)。见表4～6。

表4 2组患者不同时间采集血清TNF-α浓度比较n=40，pg/ml，±s

表4 2组患者不同时间采集血清TNF-α浓度比较n=40，pg/ml，±s

组别 T0 T1 T2 T3 T4 T5 χ2值 P值对照组 12.8 ±2.8 18.0 ±8.6 30.8 ±6.8 35.7 ±7.8 37.6 ±4.3 367 ±7.1 19.286 ＜0.01试验组 12.6 ±2.7 15.3 ±4.3 20.5 ±6.6 25.7 ±8.6 29.6 ±5.7 28.6 ±6.2 24.253 ＜0.01 t值9.987 14.958 22.564 23.541 25.634 24.568 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表5 2组患者不同时间采集血清IL-6浓度比较n=40，pg/ml，±s

表5 2组患者不同时间采集血清IL-6浓度比较n=40，pg/ml，±s

组别 T0 T1 T2 T3 T4 T5 χ2值 P值12±8 20±9 30±9 35±10 40±14 38±13 27.26 ＜0.01试验组 14±8 16±8 18±10 24±9 23±6 23±9 21.54 ＜0.01 t值对照组0.759 10.587 15.658 20.698 24.854 24.253 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表6 2组患者不同时间采集血清IL-10浓度比较n=40，pg/ml，±s

表6 2组患者不同时间采集血清IL-10浓度比较n=40，pg/ml，±s

组别 T0 T1 T2 T3 T4 T5 χ2值 P值8±6 22±6 40±11 42±15 48±16 4±15 22.587 ＜0.01试验组 8±7 47±8 61±10 79±16 85±16 80±16 28.547 ＜0.01 t值对照组0.514 12.366 15.684 18.251 23.587 19.987 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.4 2组术后情况比较 试验组患者术后低氧血症、低血容量、ICU检测、感染、心功能衰竭、高血压危象等并发症发生率均较组低，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 7。

表7 2组患者术后情况比较 n=40，例(%)

3 讨论

CPB已广泛应用于心脏大血管手术治疗过程中，其治疗成功率明显增高及病死率减低，但在CPB应用过程中，因手术创伤面积大及应急反应等内源性因素，促发体内的炎性反应过程，同时相关研究表明，在机体促发炎性反应同时，机体也出现抗炎性反应系统(主要是通过局部组织损伤刺激而形成)，使机体处于炎性反应和抗炎性反应双重作用下，影响手术治疗和预后等［3］。地佐辛是一种阿片类受体激动－拮抗剂，通过激动中枢系统阿片类受体产生镇痛作用，其主要机制为刺激组织释放阿片肽物质后，激动感觉神经突出前后膜上的阿片类受体，其主要激动受体为κ受体，通过G蛋白耦联作用，抑制腺苷酸环化酶的合成，使得突出前膜神经递质减少，突出后膜发生超极化，最后使得疼痛感觉减弱，产生镇痛效果同时也可有效抑制炎性反应，对组织具有保护作用。

在促进炎性反应过程中，在促炎反应早起最为敏感指标为TNF-α、IL-6，其主要作用为最早释放炎性介质，使其直接作用于血管壁，使血管壁通透性增加及损伤，最终是多个系统脏器损伤及衰竭［4］。IL-10具有抗炎因子及免疫抑制作用，同时也对T细胞、TNF-α生成及合成具有重要作用，同时进一步刺激白细胞释放抗炎因子，抑制TNF-α、IL-6合成，使其促炎因子和抗炎因子维持平衡，产生对机体保护作用［5］，对减轻体外循环后的炎性反应、改善患者预后具有重要的意义［6］。本研究2 组分别在术后2、4、8、12 和24 h 对患者疼痛进行VAS评分，结果显示试验组比对照组VAS评分明显减低(P＜0.05)。因此表明地佐辛对术后镇痛具有良好效果。此次研究显示在手术操作过程中，2组相关生命体征指标比较，血氧饱和度、尿量、收缩压、舒张压、心率组间差异无统计学意义(P＞0.05)，这一结果表明地佐辛应用于超前镇痛，对术中多种生命指标无明显影响，进一步增加镇痛和镇静效果。

CPB过程中使机体组织产生大量TNF-α、IL-6和IL-10炎性介质。本研究结果显示，CPB后TNF-α、IL-6和IL-10均有升高趋势，但术后12 h最为明显，在24 h后略有降低。试验组患者 T1～T5期时血清TNF-α、IL-6比对照组血清 TNF-α、IL-6明显降低(P＜0.05)。试验组患者T1～T5期时血清IL-10比对照组血清IL-10明显升高(P ＜0.05)，表明地佐辛具有促炎和抗炎双重作用，地佐辛能够改善微循环，降低血管壁通透性，稳定细胞膜，提高组织对缺氧的耐受性，抑制炎性介质释放，保护组织损伤，减轻术后疼痛等作用。对2组患者术后低氧血症、低血容量、ICU检测、感染、心功能衰竭、高血压危象等并发症发情况进行比较，虽然统计结果差异无统计学意义(P ＞0.05)，但试验组并发症发生率低于对照组，进一步说明地佐辛超前镇痛能够明显改善术后疼痛和局部炎性反应，同时也减少术后并发症发生。

总之，地佐辛应用于CPB后疼痛具有明显镇痛和镇静效果，能够有效改善和维持手术创伤组织中TNF-α、IL-6和IL-10细胞介质引起炎性反应和抗炎性反应，保护组织免受损伤，同时减少炎性介质的释放，进一步减少术后疼痛和术后并发症发生。

1 Mahle WT，Matthews E，Kanter KR，et al.Inflammatory response after neonatal cardiac surgery and its relationship to clinical outcomes.Ann Thorac Surg，2014，97:950-956.

2 石世坚，何忠，承朱元，等.地佐辛超前镇痛对腹腔镜肝切除术患者血清IL-6、IL-10及术后疼痛的影响.中外医疗，2014，20:86-88.

3 庄建，陈寄梅，岑坚正，等.体外循环心脏手术对婴幼儿期患儿S-100β与神经元特异性烯醇化酶的影响.广东医学，2010，31:2080-2082.

4 Thompson CD，Zurko JC，Hanna BF，et al.The therapeutic role of interleukin-10 after spinal cord injury.J Neurotrauma，2013，30:1311-1324.

5 Takagi H，Mizuno Y，Yamamoto H，et al.Effects of telmisartan therapyon interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels:a meta-analysis of randomized controlled trials.Hypertens Res，2013，36:368-373.

6 王丽，翟丽萍，葛丽平，等.地佐辛超前镇痛对趾部切口疼痛模型大鼠血液NO及P物质浓度的影响.河北医药，2013，35:330-332.