发病前他汀类药物使用对缺血性脑卒中静脉溶栓疗效及安全性分析

聂 田 李保华 唐 波 梅爱东 杨 卉 黄盼盼 蒋敏海

脑卒中的高发生率、高病死率、高致残率和高复发率对国民健康构成极大威胁，中国的脑卒中亚型中近70%为缺血性脑卒中［1］。目前重组组织型纤溶酶原激活物( rt-PA) 静脉溶栓是治疗脑梗死唯一有效的措施，时间窗的局限性限制了rt -PA 在临床的广泛应用，即便是接受了溶栓治疗，也仅有40% ～50%的患者明显获益，同时1.7% ～6.4%的患者出现症状性颅内出血( sICH) 等严重不良预后［2］。如何完善缺血性脑卒中的预防及治疗方案，依旧是全世界神经内科医生需要研究并解决的难题。

脑卒中前他汀类药物使用对缺血性脑卒中静脉溶栓疗效及安全性的影响存在较大争议，目前国外已有8个临床中心发表了相关报道，我国尚缺乏相关的临床报道［3～10］。本研究针对发病前他汀类药物使用对脑卒中静脉溶栓是否有效及安全进行回顾性分析，同时对国外文献进行荟萃分析，进一步探讨他汀类药物与缺血性脑卒中的关系。

对象与方法

1.对象：选取2010 年1 月～2014 年6 月杭州市第一人民医院神经内科的脑梗死静脉溶栓患者187 例： 脑卒中前服用他汀类药物53 例，未服用他汀类药物134 例。根据ECASS Ⅲ标准，入组患者年龄18 ～80 岁，脑卒中3.0 ～4.5h 内使用rt-PA 0.9mg/kg( 最大剂量为90mg) 静脉溶栓。既往服用他汀类药物的患者服药时间＞1 个月，未服用他汀类药物的患者于脑卒中后24 ～72h 启用阿托伐他汀20mg 睡前口服，所有患者脑卒中后维持上述他汀类药物服用至少3 个月。其余治疗措施根据《2010 年中国急性缺血性脑卒中诊治指南》，溶栓24h影像学未发现脑出血、神经系统症状及体征无加重，加用阿司匹林100mg 口服抗血小板聚集［11］。溶栓前、溶栓后24h 行头颅CT 或MRI 检查，神经系统症状、体征加重，随时复查头颅CT。入组患者的临床资料见表1，患者平均年龄69.7 ±9.1岁，101 例男性患者。脑卒中前他汀类药物服用组的血脂异常、既往脑卒中/TIA 史、吸烟史、脑卒中前口服抗栓药物比例高于未服用他汀类药物组，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。

表1 患者的基本特征

2.结果评价标准：(1) 疗效评价标准：短期有效：①脑卒中时、1 周美国国立卫生研究院脑卒中量表( NIHSS) 评分差值，≥4 分短期有效，≥8 分短期显著有效［12］；②远期有效：3 个月改良Rankin 量表( mRS) 评分，≤2 分长期预后良好，部分患者不能完成发病前所有活动，但不需帮助能完成日常事务，≤1 分长期预后显著，所有患者能独立完成日常工作和生活［13］。(2) 安全性评价标准：①溶栓1 周内行头颅影像学检查，观察有无ICH；②根据SITS-MOST 标准，治疗后影像学显示的局部或远隔部位的PH2 型脑出血，统计sICH； ③统计3 个月全因死亡情况［14］。

3.荟萃分析纳入文献： 检索至2014 年6 月Pubmed 和Embase 发表的关于发病前他汀类药物使用与缺血性脑卒中静脉溶栓关系的文献，从857 篇文献筛选出8 篇进入最后的分析，其中7 个研究人群来自欧美国家，1 个研究人群来自亚洲国家［3～10］。共6699 例脑卒中溶栓患者，脑卒中前服用他汀类药物1412 例，未服用他汀类药物5287 例。报道短期预后、长期预后显著及ICH 的文献较少，只对长期预后良好、sICH及死亡3 项主要预后指标做荟萃分析。

4.统计学方法：使用SPSS 20.0 软件进行统计分析，呈正态分布的计量资料以均数±标准差(±s) 表示，采用t 检验；计数资料比较采用χ2检验； 多因素分析采用Logistic 回归分析。使用Review Manager 5.2.6 进行荟萃分析。计算OR 及95% CI 分析预后情况，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.单因素预后评价：如表2 所示，69 例患者在溶栓后短期有效，107 例患者长期预后良好。36 例患者影像学检查出现ICH，12 例为sICH，3 个月的死亡人数为29 人。单因素分析中，相比未服用他汀类药物组，脑卒中前服用他汀类药物组在短期有效中差异有统计学 意 义( OR =2.04； 95% CI： 1. 06 ～3. 90； P =0.030)，但短期显著有效( P =0.370) 、远期有效( P =0.910) 、ICH( P=0.740) 、sICH( P=0.690) 及死亡( P=0.730) 在两组间比较，差异无统计学意义( P ＞0.05) 。

表2 单因素预后评价

2.他汀类药物与溶栓疗效影响因素分析：脑卒中前服用他汀类药物的患者具有更多的血管事件危险因素及抗栓药物服用比例，可能影响疗效评价结果，分别以短期有效、长期预后良好为因变量，以上述指标及可能影响最终结果的指标为自变量，做多因素Logistic 分析，筛选影响疗效的因素。如表3 所示，年龄是影响两组间短期有效( OR =1.12，95% CI：1.01～1.25，P=0.040) 、长期预后良好( OR =1.20，95%CI：1.04 ～1.38，P =0.010) 差别的因素。发病前他汀类药物使用( 短期有效OR=1.41，95% CI：0.54 ～3.66，P =0.480； 长期预后良好OR =1.23，95% CI：0.61 ～2.47，P =0.560) 在两组间疗效的比较，差异无统计学意义( P ＞0.05) 。

表3 影响疗效的多因素Logistic 分析

3.他汀类药物与溶栓安全性影响因素分析：在分析可能影响安全性的危险因素时，分别以ICH、sICH、死亡为因变量，以上述指标及可能影响最终结果的指标为自变量，做多因素Logistic 分析，筛选影响不良预后的因素。如表4 所示，年龄( OR=2.10，95% CI：1.02 ～4.34，P =0.040) 、基线NIHSS 评分( OR =1.42，95% CI：1.03 ～1.95，P=0.030) 是影响两组ICH 差异的因素。表4 中所列举的自变量因素均不影响两组间sICH、死亡之间的差异。脑卒中前他汀类药物使用与ICH( OR =1.76，95% CI：0.25 ～12.40，P =0.570) 、sICH( OR=1.34；95% CI：0.32 ～5.65，P =0.690) 、死亡( OR=1.23，95% CI：0.91 ～2.88，P=0.100) 均不相关。

表4 影响安全性的多因素Logistic 分析

4. 荟萃分析： ( 1) 长期预后良好：6 篇文献报道了3 个月mRS≤2 分的数据，两组间在长期预后良好这项评价指标中，差异无统计学意义( OR =1. 01，95% CI： 0. 88 ～1. 15，P =0. 900，图1)［3～8］。( 2)sICH：6 篇文献报道了sICH 的数据，两组间在sICH这项评价指标中差异有统计学意义( OR =1.49，95%CI：1.16 ～1.90，P =0.001，图2)［5～10］。( 3) 死亡：5篇文献报道了3 个月死亡的数据，所有结果均提示脑卒中前他汀类药物使用联合静脉溶栓与3 个月死亡无关。荟萃分析的结果支持这一结论( OR =1.19，95% CI：0.89 ～1.59，P=0.240) ，详见图3［3，5，6，9，10］。

图1 3 个月mRS≤2 分的荟萃分析结果

图2 sICH 的荟萃分析结果

图3 3 个月死亡情况的荟萃分析结果

讨 论

他汀类药物类药物即HMG - CoA 还原酶抑制剂，通过阻断甲羟戊酸通路，抑制肝细胞内胆固醇合成，目前是降低低密度脂蛋白胆固醇、预防脑卒中的重要药物之一。许多研究已报道他汀类药物可以改善急性缺血性脑卒中无溶栓指征患者的预后［15，16］。最近发表的一篇荟萃分析表明，他汀类药物在脑卒中急性期的治疗与发病后30、90 天良好预后明显相关，并减少30、90 天及1 年的全因病死率［17］。这些研究表明，缺血性脑卒中急性期使用他汀类药物是安全有效的。他汀类药物在静脉溶栓患者中使用的疗效及安全性研究很少。

本研究结果表明发病前口服他汀类药物与脑卒中溶栓疗效预后的各项指标中，短期有效在单因素分析中差异具有统计学意义。但脑卒中前服用他汀类药物的患者具有更多的血管事件危险因素( 血脂异常、既往脑卒中/TIA 史、吸烟史) 及抗栓药物服用比例，基线NIHSS 评分及溶栓后颅内出血情况可能有所影响，统计时采用进一步的多因素分析。多因素分析证实差异无统计学意义，可能由短期有效及短期无效这两组患者的年龄差异有统计学意义所致。荟萃分析结果与本研究多因素分析类似，进一步证实发病前口服他汀类药物与缺血性脑卒中溶栓患者的长期预后不相关。尽管如此，动物试验表明，给大鼠常规剂量的阿托伐他汀口服一段时间后，人工制作缺血性脑卒中模型，在脑卒中4h 后给予rt -PA 溶栓治疗，疗效远好于单纯溶栓组［18］。另有动物试验表明，规律的阿托伐他汀服用能将大鼠急性脑卒中后有效溶栓时间窗延长至6h［19］。这些动物实验的结果还是给笔者提供了他汀类药物与溶栓治疗良好预后之间的希望，如何将他汀类药物与静脉溶栓更好地联合应用于临床仍需有更大样本的多中心临床研究进一步明确。

在安全性的单因素分析中，相比未服用他汀类药物组，脑卒中前服用他汀类药物与ICH、sICH、死亡均不相关。多因素分析提示，年龄和基线NIHSS 评分是ICH 的影响因素。发病前他汀类药物使用与各项不良预后指标比较，差异均无统计学意义。荟萃分析中，脑卒中前他汀类药物使用与sICH 相关，与死亡无关。脑卒中前使用他汀类药物的患者基本是在溶栓后3h 内出现sICH，而脑卒中后加用他汀类药物的患者并非如此，提示他汀类药物在脑卒中静脉溶栓后可能通过非降胆固醇依赖的方式发生作用。有研究表明他汀类药物能上调rt -PA 作用，并且可以抑制纤溶酶原启动物抑制剂1( PAI-1) 的活性，即使rt-PA在人体内的半衰期只有4 ～5min，脑卒中前他汀类药物的使用可能使之作用更长久，由此可能与sICH 相关［20］。在sICH 方面，本研究与荟萃分析结果相违背，可能由于研究人群存在地域差异，也可能由于支持脑卒中前他汀类药物使用与sICH 相关的Engelter等［7］的研究在荟萃分析中所占权重较大，并且各个实验对sICH 采取的标准不一，相关的机制还需要进一步的研究来明确。

综上所述，笔者的研究及荟萃分析提示急性缺血性脑卒中溶栓患者中发病前他汀类药物的使用与预后关系不大。对于静脉溶栓的患者而言，他汀类药物似乎无明显不良反应，当然，还需有更大样本的前瞻性研究来证实这一点。

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