糖化血红蛋白对糖尿病患者血管内皮和左心结构与功能的影响

段 瑶 沈 冲 吴永全 梁金锐

世界范围内，糖尿病的患病率正在快速上升，我们国内糖尿病患者近1 亿。其相关并发症尤其是心脑血管并发症的发生率也明显增加。糖化血红蛋白( HbA1c) 反应的是糖尿病患者检测前近2 ～3 个月的平均血糖水平，其特点为测量方便、不受抽血时间、进食及治疗的影响等［1］。《中国2 型糖尿病防治指南(2013 年版) 》提出对大多数非妊娠成年2 型糖尿病患者而言，合理的HbA1c 控制目标为＜7%［2］。糖化血红蛋白与糖尿病相关的微血管和大血管并发症发生率和病死率密切相关［3，4］。本研究旨在检测糖化血红蛋白对内皮功能和左心结构及功能的影响，为提高糖化血红蛋白达标率及早期发现糖尿病微血管和大血管并发症提供参考依据。

资料与方法

1.一般资料：连续入选2014 年1 ～10 月来笔者医院就诊患者115 例以及体检中心的健康志愿者82 例。入选条件：①连续筛查年龄18 ～85 岁的健康或T2DM 患者( 男女性别不限) ；②符合WHO(1999 年) T2DM 诊断和健康对照人群。除外DM 急性并发症、高血压、梗阻性肥厚型心肌病、心脏瓣膜病、多发性大动脉炎、明显的心律失常，如心房颤动，包括永久起搏器置入、急性冠状动脉综合征、严重肝肾疾病及慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病及感染性疾病、慢性消耗性疾病和恶性肿瘤等疾病。按糖化血红蛋白不同水平分为3 组： ①HbA1c ＜7%组42 例，男性27 例，患者平均年龄66.33 岁，女性15 例，患者平均年龄64. 93 岁； ②HbA1c 7% ～9% 组42例，男性22 例，患者平均年龄62.27 岁，女性20 例，患者平均年龄68.05 岁；③HbA1c ＞9% 组31 例，男性21 例，患者平均年龄59.71 岁，女性10 例，患者平均年龄66.30 岁；④正常对照组82 例，男性47 例，患者平均年龄60.40 岁，女性35 例，患者平均年龄65.26 岁。所有入选者行PAT 检查前12h 未用或停用硝酸酯类药物及其他血管活性药物。

2.研究方法：(1) 一般资料的获取：通过询问病史及体格检查，获取入选者的年龄、基础心率、血压、身高、体重，计算体重指数( body mass index，BMI) =体重/身高2( kg/m2) ，以及降糖用药等情况。(2) 生化指标的测定：清晨采集空腹静脉血，应用Bio-rad Variant Ⅱ全自动糖化血红蛋白分析仪，采用高效液相色谱法( high performance liquid chromatography，HPLC)测定HbA1c 水平。以全自动生化分析仪检测血脂( TG、TC、LDL-c、HDL) 、白细胞( WBC) 、中性粒细胞百分比( GR%) 及谷丙转氨酶( ALT) 等浓度。(3) 超声心动图检查：利用Philips Sonos 7500 超声心动图仪进行检查，配置的心脏超声探头为(2 ～4) MHz。所有入选者平静休息5min 后左侧卧位，按照胸骨旁左心室长轴及左心室短轴、心尖四腔及长轴切面测量左心房内经( LA) 、左心室收缩末期内经( ESD) 、左心室舒张末期内经( EDD) 、左心室后壁厚度( LVPW) 、室间隔厚度( IVS) 。将脉冲多普勒取样容积置于二尖瓣尖处，测二尖瓣血流频谱，测得左心室舒张早期峰值血流速度( Epeak) 、舒张晚期峰值血流速度( Apeak) ，并计算比值E/A。采用Simpson 法测量左心室射血分数( LVEF) 。( 4) PAT 仪器检测内皮功能： 利用Endo-PAT 2000( Itamar Medical Inc.，Caesarea，Isarel) 仪器无创评价内皮功能，通过置于指尖的独特的生物传感器测定内皮细胞依赖性的血管张力变化，同时通过对侧上肢的同步测量值来控制同时存在的非内皮依赖性血管张力变化造成的干扰，自动计算的结果就是内皮功能指数( 反应性充血指数，reactive hyperemia index，RHI) 。入选对象入院72h 内，在未用或在停止静脉应用血管活性药物＞12h 的情况下，取平卧位或坐位，休息＞30min。双臂放于身体两侧，两手放于和心脏同样的高度。生物传感器放于双手的示指，佩戴可充气袖带于非惯用侧上臂，此时嘱患者测试过程中不触碰示指。打开Endo-PAT 软件，开始检测。首先，仪器自动对探针指套进行充气，其内传感器将指端动脉血管床血流信号输入计算机软件。等待计算机显示指端血管床血流信号稳定后开始进行15min 的内皮功能检测，共分为3 个阶段，各阶段5min。①基础血流信号； ②迅速将袖带充气，将压力维持＞200mmHg，此时肱动脉阻塞引起下游动脉缺血反应，在计算机软件显示受压测指端血流信号消失，记录5min。③立即袖带放气使压力为零，记录5min，可见被阻断的指端血流信号逐渐恢复，测试结束。自动计算的结果RHI 值正常情况下：RHI ＞1.67，内皮功能障碍：RHI≤1.67。

3.统计学方法：应用SPSS 19.0 分析软件，所有计量资料描述均采用均数±标准差(±s) 表示，正态分布计量资料组间比较采用独立样本t 检验； 非正态分布计量资料组间比较采用秩和检验；多组之间两两比较，方差齐时采用方差分析，方差不齐时应用秩和检验；计数资料各组间比较用卡方检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.一般资料和生化指标的比较( 表1) ：正常对照组与糖尿病的3 组一般资料( 年龄、性别、心率、血压) 以及血脂指标( TG、Tch、LDL - C、HDL - C) 、WBC、GR%、ALT 总体比较差异均无统计学意义( P＞0.05) 。与对照组比较，HbA1c ＜7% 组、HbA1c 7% ～9%组BMI 升高，差异有统计学意义( P 均＜0.05) 。而对照组与HbA1c ＞9% 组比较BMI 差异无统计学意义( P ＞0.05) 。

表1 一般资料和生化指标比较( n=197)

2.4 组RHI 值的比较： 对照组HbA1c ＜7%组、HbA1c 7% ～9%组、HbA1c ＞9%组。RHI 值分别为1.71 ±0. 33、1. 61 ±0. 26、1. 57 ±0. 24 和1. 47 ±0.32。RHI 分别与对照组比较，差异有统计学意义( P=0.020，P=0.001) 。HbA1c ＞9% 组与HbA1c ＜7%组比较，差异有统计学意义( P=0.044) 。

3.糖尿病3 组间左心结构的比较( 表2) ：3 组的LA、EDD、ESD 总体比较，差异均无统计学意义( P ＞0.05) 。与HbA1c ＜7%组比较，HbA1c 7% ～9%组和HbA1c ＞9% 组在LVPW、IVS 上差异有统计学意义( P ＜0.05，P ＜0.01) 。

4.糖尿病3 组间左心功能比较( 表3) ：LVEF3 组间比较差异无统计学意义( P ＞0.05) ，与HbA1c ＜7%组比较，HbA1c 7% ～9%组和HbA1c ＞9% 组在E、A以及E/A上差异有统计学意义( P ＜0.05，P ＜0.01) 。HbA1c ＞9% 组与HbA1c 7% ～9%组E/A比较，差异有统计学意义( P ＜0.01) 。

表2 糖尿病3 组间左心结构比较( n=115，mm)

讨 论

当血糖控制不佳、糖化血红蛋白未达标时，糖尿病患者心血管并发症和脑卒中的风险显著增加，主要原因可能为动脉粥样硬化的发生和快速发展，其机制与内皮功能受损密切相关［5，6］。血管内皮功能紊乱的主要表现是血管内皮细胞依赖性舒张功能受损，主要是NO 生物利用度下降［7］。而PAT 技术测量的正是NO 介导的血管反应。已有研究证实，NO 在Endo-PAT 检测闭塞血流后引起的血管舒张反应过程中起重要作用［8］。本研究应用PAT 技术对不同糖化血红蛋白水平的2 型糖尿病患者进行内皮细胞依赖性血管张力变化的检测，自动计算出反应性充血指数( RHI) 来反应内皮功能的情况。

本研究结果显示，HbA1c 7% ～9%组和HbA1c＞9% 组的RHI 值较对照组明显降低，提示血管内皮功能显著受损。HbA1c ＞9% 组的RHI 值最低，提示持续的高血糖使血管内皮功能受损严重。因此，血糖控制是否良好，糖化血红蛋白是否达标，可能直接影响内皮依赖性血管舒张功能。这与Cohn 等［9］和罗兰等［10］的研究结果相一致。

糖尿病对于心脏结构和功能的影响一直受到人们的关注。Rubler 等［11］首先提出糖尿病心肌病的概念，是指糖尿病患者在没有心脏疾病及高血压的情况下，发生了心肌结构和心室功能的异常。目前已有大量研究证实，糖尿病与心肌肥厚密切相关，是糖尿病心脏改变的重要特征［12，13］。本研究结果显示，与HbA1c ＜7%组比较，HbA1c 7% ～9%组和HbA1c ＞9% 组的LVPW、IVS 均明显增厚，提示当血糖控制不佳、糖化血红蛋白不达标时，糖尿病患者会出现左心室壁、室间隔增厚等心脏结构的改变，这与Devereux等［14］研究相一致。

观察显示，糖尿病患者早期心功能的改变首先表现为左心室舒张功能异常。Boyer 等［15］采用超声心动图和组织多普勒等手段，观察无高血压且无心血管疾病的糖尿病人群，筛查此人群的舒张功能状态。结果显示，75% 的入选者存在舒张功能不全。Ilercil等［16，17］研究也证实了糖尿病对于左心室舒张功能的影响。本研究结果显示，LVEF 作为心脏收缩功能的指标3 组间差异无统计学意义。E、A 以及E/A 作为心脏舒张功能的指标，与HbA1c ＜7%组比较，HbA1c 7% ～9%组和HbA1c ＞9% 组的E 值逐渐减低，A 值逐渐增加，E/A 比值均＜1。且与HbA1c 7% ～9%组相比，HbA1c ＞9% 组的E/A 比值显著降低。这些结果提示糖尿病心肌病在出现收缩功能异常之前，大多表现为无症状的左心室舒张功能异常。糖化血红蛋白的未达标及血糖控制不佳首先使左心室舒张功能发生改变，这些异常改变与长时间的高糖代谢状态有关。这与Bell 等［18］、姚志等［19］和郭春艳等［20］研究相一致。

综上所述，HbA1c 在血中浓度较稳定，且检测方便，结果较稳定，患者依从性较好，已经成为国际上普遍公认的反映糖尿病长期血糖控制的金标准［21］。糖尿病患者HbA1c 水平升高时对内皮功能、左心结构与功能均产生一定的影响，且这种不利影响随着血糖的升高而加重。因此，糖尿病患者需严格进行血糖控制，尽可能使HbA1c 达标，从而有效控制糖尿病心血管并发症的发生率。

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