头孢哌酮/舒巴坦分别与替加环素、亚胺培南/西司他丁联合治疗耐多药鲍曼不动杆菌肺炎的疗效比较

廖世雄 ，刘燕好(1.惠州市中心人民医院药学部，广东 惠州 516001;.惠州市第一妇幼保健院药剂科，广东 惠州 516001)

鲍曼不动杆菌常定植于正常人体的皮肤、呼吸道和泌尿道，也广泛分布于自然界的水及土壤中。该菌是引起医院感染的常见病原菌，常被从感染者的血液、尿液、脓液及呼吸道分泌物、脑脊液等标本中分离出来，为条件致病菌。鲍曼不动杆菌感染在非发酵革兰阴性菌感染中仅次于假单胞菌，近年来发病率呈上升趋势。本研究对比观察了头孢哌酮/舒巴坦与亚胺培南/西司他丁、头孢哌酮/舒巴坦与替加环素联合治疗耐多药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistant acinetobacter baumannii，MDRAB)肺炎的临床疗效，以期为临床医师和药师提供用药参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2012 年1 月—2014 年12 月入住呼吸科或重症监护病房(ICU)的MDRAB 肺炎患者120 例，均符合《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》［1］(2006 年版)中诊断及住院治疗标准;通过纤维支气管镜取痰液标本，≥2 次检出MDRAB;男性64 例，女性56 例;年龄64 ～89 岁，平均(75±11)岁。经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。以随机数字表法将患者分为观察组、对照组，每组各60 例，2 组患者病情资料、年龄、性别等的差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》(2012 年版)抗感染治疗推荐剂量［2］，观察组患者给予头孢哌酮/舒巴坦3.0 g、静脉滴注、每6 h 给药1 次，联合替加环素50 mg(首剂加倍)、静脉滴注、每12 h 给药1 次;对照组患者给予头孢哌酮/舒巴坦3.0 g、静脉滴注、每6 h 给药1 次，联合亚胺培南/西司他丁1.0 g、静脉滴注、每8 h 给药1 次。

1.3 观察指标与疗效评定标准

观察2 组患者抗感染治疗前、后体征、血常规、C 反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、血气分析、尿量、肾功能等变化;对2 组患者进行药物敏感性试验、胸部X 线或CT 检查。根据卫生部抗生素药物临床试验技术标准的要求，将临床疗效分为4 级:(1)痊愈:临床症状、体征、临床检查和细菌学检查4 项均恢复正常;(2)显效:临床症状明显好转，上述4 项中仍有1 项不达标;(3)进步:抗感染治疗后临床症状有好转，但不明显;(4)无效:治疗后72 h 临床症状无明显好转或有加重。总有效率=(痊愈病例数+ 显效病例数+ 进步病例数)/总病例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 11.5 统计学软件对数据进行处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差(¯x ±s)表示、采用t 检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

观察组患者的痊愈率、总有效率均明显高于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表1。观察组患者的平均感染痊愈时间、平均住院时间均明显短于对照组，平均住院费明显低于对照组，细菌清除率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P ＜0.05)，见表2。治疗第4 日，观察组患者的白细胞计数、CRP、PCT 等指标下降幅度明显高于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表3。

3 讨论

3.1 鲍曼不动杆菌的流行病学

鲍曼不动杆菌作为条件致病菌，具有较强的获得细菌耐药性的能力，因此，近年来耐多药、广泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌呈全球性流行，同时也成为我国院内感染最重要的病原菌之一［3］。2010 年我国细菌耐药性数据显示，参与监测的医院中，检测出鲍曼不动杆菌占临床分离革兰阴性菌的16.11%，仅次于临床常见的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。MDRAB 肺炎主要发生于ICU 有机械通气的患者，MDRAB 感染的病死率高于敏感菌感染或未感染的患者;感染MDRAB 后，患者的住院时间和住ICU 时间延长［4］。鲍曼不动杆菌的耐药情况日趋严重，研究结果显示，我国紧缺的多黏菌素E 对其的耐药率最低，为10.8%，对其的耐药率排序居第2、3 位的为头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素［5］。2010 年，我国细菌耐药性监测数据显示，头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌的耐药率高达30.7%，其他临床常用药物如亚胺培南/西司他丁、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、环丙沙星等的耐药率均在50%以上。鲍曼不动杆菌在自然环境、医院环境的广泛存在及在住院患者的多部位定植，使临床医师在对其的预防、诊断、治疗方面存在诸多困惑。因此，需要鉴别为呼吸道标本分离的鲍曼不动杆菌定植菌还是致病菌，应结合细菌感染的一般表现，如发热，白细胞计数和(或)中性粒细胞百分比、CRP、PCT 水平升高等。

表1 2 组患者临床疗效比较［例(%)］Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups［cases(%)］

表2 2 组患者细菌清除率、感染痊愈时间、住院时间及平均住院费用比较Tab 2 Comparison of clearance rate of bacteria，infection recovery time，length of stay and average hospitalization costs between two groups

表3 2 组患者体温及各项实验室检查指标比较(¯x±s)Tab 3 Comparison of body temperature of patients and various indexes of laboratory examination between two groups(¯x±s)

3.2 治疗成本-效果分析

头孢哌酮/舒巴坦(3.0 g、每6 h 给药1 次)的日均费用为633.84 元，替加环素(50 mg、每12 h 给药1 次)的日均费用为1 965.56 元，亚胺培南/西司他丁(1 g、每8 h 给药1 次)的日均费用为531.27 元。本研究中，抗感染药物治疗方案总费用=日均费用×平均住院天数。因此，观察组患者抗感染药物治疗方案费用为28 073.52 元，对照组为17 360.14 元。因患者临床实际治疗过程中，除抗感染治疗药物所产生的费用外，由于住院时间的延长，包括床位费、其他药物治疗费等系列费用均有所增加，故最终观察组患者的平均住院费用为35 073.52 元，对照组为37 073.52 元。由此可见，观察组患者抗感染药物治疗费用比对照组高，但其最终的平均住院费用比对照组低，且观察组患者临床治疗的总有效率(96.67%)远高于对照组(76.67%)，因此，观察组治疗方案的成本-效果比优于对照组。

3.3 主要不良反应

(1)头孢哌酮/舒巴坦为第3 代头孢菌素+β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，主要不良反应表现在对老年人的肝、肾功能损害，其中，头孢哌酮的药动学参数与肝损害程度密切相关，舒巴坦的药动学参数与肾损害程度密切相关，因此，老年患者伴有肾功能不全和(或)肝损害者需调整药物剂量［6］。少数患者在使用头孢哌酮/舒巴坦治疗后出现维生素K 缺乏，因此，用药过程中应加强监测凝血酶原时间，必要时补充维生素K。另有文献报道，使用头孢哌酮期间及用药后5 d 内饮酒，可引起面部潮红、出汗等双硫仑样反应，因此，建议患者在使用本品时应避免饮用含有酒精的饮料。(2)亚胺培南/西司他丁为碳青霉烯类+β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，通过与多种青霉素结合蛋白(penicillin binding protein，PBP)结合(尤其是与PBP1a、PBP1b和PBP2结合)，抑制细菌细胞壁的合成，导致细菌细胞溶解和死亡，从而起到抗菌作用［7］。神经系统损害是亚胺培南/西司他丁的主要不良反应之一，表现为抽搐、癫痫、肌肉痉挛、惊厥等［8］。据报道，β-内酰胺类抗菌药物通过结合抑制性介质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)而产生中枢神经系统不良反应，且亚胺培南/西司他丁对GABA 的亲和力远大于其他β-内酰胺类抗菌药物，故其引起神经系统症状相对较多，因此，中枢神经系统内GABA 减少可能是导致患者癫痫发作的主要原因。肾功能不全患者由于血药浓度及脑膜渗透量增加，加之药物从脑组织中清除较慢，因此更易出现神经系统不良反应［9］。(3)替加环素是迄今为止抗菌谱最广、日推荐剂量最小的抗菌药物，该药的上市为耐多药细菌的抗感染治疗带来了新的希望［10］。该药临床使用时间较短，临床使用经验有限，恶心、呕吐为其最常见的不良反应。Postier 等［11］进行了高、低剂量替加环素治疗复杂性皮肤及皮肤结构感染住院患者的研究(Ⅱ期临床试验)，结果显示，恶心的发生率在低剂量(25 mg)静脉使用时为22%(17/79)，高剂量(50 mg)时为35%(28/81);呕吐在2 个剂量组的发生率分别为13%和19%;因恶心及呕吐停药者约占1%。替加环素其他不良反应包括腹泻、头痛、肺部影像异常、疼痛、发热、失眠、头晕、血压升高和贫血等。饭后静脉给药可提高胃肠道的耐受性。总体而言，替加环素的不良反应与四环素类抗菌药物类似。

4 结论

本研究结果显示，头孢哌酮/舒巴坦与亚胺培南/西司他丁联合治疗(对照组)MDRAB 肺炎具有较好的治疗效果(总有效率为76.67%)，而头孢哌酮/舒巴坦与替加环素联合治疗(观察组)的总有效率则有更大的提高(总有效率为96.67%，与对照组比较，P ＜0.05)，说明替加环素对于MDRAB 的治疗效果优于亚胺培南/西司他丁。对于MDRAB，目前我国多主张多药联合抗感染治疗，可提高临床治愈率［12-14］。但目前临床治疗药物选择过程中面临许多困惑和无奈，如我国大多数基层医院很难得到敏感率较高的多黏菌素B 及妥布霉素，其他四环素类抗菌药物目前仅有口服制剂，而替加环素限适应证使用(国内仅用于复杂性腹腔感染)、头孢哌酮/舒巴坦限剂量使用(舒巴坦≤4 g/d)，因此，对于MDRAB 感染临床上没有太多的抗菌药物可供选择，给临床治疗带来了一定的困难和不便。本研究纳入样本量较少，影响因素较多，替加环素的使用也仅限于常规剂量且超出国内说明书适应证。但是，在目前有限的临床使用经验中，替加环素仍具有相当高的临床价值，值得进一步深入研究。

［1］ 中华医学会呼吸病学分会. 社区获得性肺炎诊断和治疗指南［J］.中华结核和呼吸杂志，2006，29(10):651-655.

［2］ 陈佰义，何礼贤，胡必杰，等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识［J］.中国医药科学，2012，2(8):3-8.

［3］ Peleg AY，Seifert H，Paterson DL. Acinetobacter baumannii:emergence of a suceessful pathogen［J］. Clin Microbiol Rev，2008，21(3):538-582.

［4］ Munoz-Price LS，Weinstin RA.Acinetobacter infection［J］.N Engl J Med，2008，358(12):1271-1281.

［5］ Zhou H，Yang Q，Yu YS，et al.Clonal spread of imipenem-resistant acinetobacter baumannii among different cities of China［J］. J Clin Micrubiol，2007，45(12):4054-4057.

［6］ 汪复，张婴元.实用抗感染治疗学［M］.北京:人民卫生出版社，2005:316-317.

［7］ 卫生部合理用药专家委员会. 中国医师药师临床用药指南［M］.重庆:重庆出版社，2014:67，103.

［8］ 李琦恒，倪鸿昌.亚胺培南/西司他丁不良反应回顾性调查分析［J］.中国药物应用与监测，2010，7(4):223-225.

［9］ 杨曦，朱曼，孙艳.亚胺培南西司他丁致癫痫1 例［J］. 中国药业，2009，18(9):67.

［10］ 刘又宁.替加环素带来的希望与困惑［J］. 中华结核和呼吸杂志，2013，36(1):2-3.

［11］ Postier RG，Green SL，Klein SR，et al. Results of a multicenter，randomized，open-label efficacy and safety study of two doses of tigecycline for complicated skin and skin-structure infections in hospitalized patients［J］.Clin Ther，2004，26(5):704-714.

［12］ Bassetti M，Repetto E，Righi E，et al.Colistin and rifampicin in the treatment of multidrug resistant Acinetobacter baumannii infections［J］.J Antimicrob Chemother，2008，61(2):417-420.

［13］ 韩锐，马吉，贾立华，等.替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌的1例病例分析［J］.中国临床药理学杂志，2012，28(10):785，792.

［14］ 邵碧波，冯辉斌.替加环素成功治疗肺部泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者1 例［J］.中华危重病急救医学，2013，25(10):636.