5-HTTLPR基因多态性与脑卒中后抑郁关系的meta分析*

蒋华玉，王永刚

1)同济大学附属第十人民医院神经内科 上海200072 2)上海交通大学附属仁济医院神经内科 上海200127

脑卒中后抑郁(poststroke depression，PSD)是脑卒中患者常见的严重精神类并发症［1］。目前发现与PSD 有关的五羟色胺转运体(serotonin transporter，5-HTT)基因主要有3个:五羟色胺转运体基因启动子区域(serotonin transporter linked polymorphic region，5-HTTLPR)、5-HTT 基因内含子二区可变数目串联重复序列和rs25531。5-HTT 基因位于染色体17q11．2，编码的膜蛋白具有将突触间隙中的五羟色胺重吸收回突触前膜，进而影响五羟色胺相关功能的作用，血中五羟色胺浓度的降低与抑郁症的发生有关，因而5-HTT 成为研究PSD 的候选基因。5-HTTLPR 是一种长度变化重复的多态，包括L 和S两个等位基因，基因型有3种:L/L、S/S、S/L，其中L等位基因重复16次，长度为529 bp，S 等位基因重复14次，长度486 bp［2］。国内外多项研究［3-8］发现5-HTTLPR 与PSD 有关联，且有倾向于将S 等位基因视为PSD 危险因素的结论。作者通过扩大样本量的meta 分析方法对有关研究进行综合再分析，为明确5-HTTLPR 与PSD 的关系提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1．1 检索策略 以“5-HTTLPR”、“卒中后抑郁”为检索词在中国知网、万方数据库和维普数据库中检索中文文献;以“poststroke”“depression”“serotonin transporter”“gene polymorphism”在PubMed、Science Direct 和Google 学术搜索中检索英文文献。

1．2 资料的纳入、排除标准 纳入标准:①内容涉及5-HTTLPR 多态性与PSD 发病机制的关系。②设立了对照组，且对照组为脑卒中但无抑郁症的患者(非PSD)。③脑卒中及PSD 均有严格的诊断标准。④文献给出了具体的5-HTTLPR 3种基因型及2个等位基因的数值。排除标准:①报道信息不全及无法利用的文献。②未设立病例-对照组，及对照组中只有正常者而不是脑卒中患者的文献。③非临床类的文献。④综述类的文献。⑤重复的文献。

1．3 文献的质量评价 ①文献中收集的病例是否有严格的纳入排除标准。②所用的统计学处理方法是否正确。③诊断标准是否严格。④病例-对照组间其他相关因素是否控制得当。

1．4 资料分析 应用Cochrane 协作网提供的Re-view Manager 5．2 进行meta 分析。在合并收集到的数据前采用I2检验进行异质性检验，检验水准α =0．05。I2＜25%为低异质性，25%～70%为中度异质性，＞70%则为高度异质性。若P ＞0．05，表明各研究间无异质性，此时采用固定效应模型进行分析;如P＜0．05，表明各研究间存在异质性，则需采用随机效应模型。通过漏斗图对发表偏倚进行评估。

2 结果

2．1 文献检索结果 检索到符合纳入、排除标准的国内外文献共6 篇，纳入964例，其中PSD组421人，非PSD组543 人。文献基本信息见图1 及表1。

2．2 资料分析

2．2．1 5-HTTLPR 的L/L 基因型及L 等位基因两组间L/L 基因型变化的森林图见图2，其异质性检验结果为χ2=4．69，df =5，I2=0%，P =0．46，不存在异质性，所以选择固定效应模型。合并效应量OR(95%CI)=0．53(0．37～0．76)，Z =3．47，P＜0．001，说明L/L 基因型是PSD 的保护性因素。两组间L 等位基因变化的森林图见图3，其异质性检验结果为χ2=2．82，df =5，I2=0%，P =0．73，不存在异质性，采用固定效应模型。合并效应量OR(95%CI)=0．55(0．45～0．67)，Z =5．83，P＜0．001，说明L 等位基因是PSD 的保护性因素。

2．2．2 5-HTTLPR 的S/S 基因型及S 等位基因两组间S/S 基因型变化的森林图见图4，其异质性检验结果为χ2=1．97，df =5，I2=0%，P =0．85，异质性为0，所以选择固定效应模型。合并效应量OR(95%CI)= 2．19(1．66～2．89)，Z = 5．54，P＜0．001，说明S/S 基因型是患PSD 的危险因素。两组间S 等位基因变化的森林图见图5，其异质性检验结果为χ2=2．82，df =5，I2=0%，P =0．73，不存在异质性，采用固定效应模型。合并效应量OR(95%CI)= 1．81(1．48～2．21)，Z = 5．83，P＜0．001，说明S 等位基因是患PSD 的危险因素。

图1 文献纳入的流程图

表1 纳入文献的基本特征

图2 L/L 基因型的森林图

图3 L 等位基因的森林图

2．2．3 5-HTTLPR 的S/L 基因型 两组间S/L 基因型变化的森林图见图6，其异质性检验结果为χ2=3．11，df=5，I2=0%，P =0．68，不存在异质性，应用固定效应模型。合并效应量OR(95% CI)=0．67(0．51～0．88)，Z =2．84，P =0．005，S/L 基因型可能是PSD 的保护性因素。

2．3 发表偏倚 各基因型及等位基因的异质性检验中I2均为0，不存在异质性，故未对发表偏倚进行分析。

图4 S/S 基因型的森林图

图5 S 等位基因的森林图

图6 S/L 基因型的森林图

3 讨论

5-HTT 基因已被广泛用于情感障碍性疾病的研究，并为抗抑郁药作用的靶点［9-10］。目前在其他疾病中也对5-HTT 基因进行了研究。Schenkel 等［11］对175例颞叶癫痫的患者进行病例-对照研究，结果发现5-HTT 基因多态性中转录效率低的基因型是罹患癫痫的危险因素。在哥伦比亚患阿尔茨海默病(AD)的患者中将5-HTT 基因作为候选基因进行了研究，但没有发现二者的关联性［12］。5-HTTLPR 是位于5-HTT 基因启动子区域的一个多态，由一个44 bp 插入/缺失所致，影响5-HTT 启动子的转录率。有研究［13］显示，5-HTTLPR 基因多态性中的S 等位基因有着更低的转录率。目前对5-HTTLPR 基因多态性及其与环境交互作用对抑郁的影响都进行了大量的研究［14］。脑卒中是第4 大危害人类健康的疾病，PSD 是影响脑卒中患者功能恢复的重要原因，其发生可降低脑卒中患者的生活质量，给社会、家庭造成严重负担，因此越来越多的研究将焦点放在PSD的候选基因。随着越来越多的抑郁症患者对抗抑郁药产生抵抗作用，研究PSD 的发病机制显得异常重要。5-HTTLPR 基因多态性中S 等位基因或者S/S基因型是PSD 的易患因素［6-8］，但临床类的研究一般为小样本研究，需要更大样本量的研究数据。Meta 分析对同一因素进行研究的类似文章数据进行综合分析，扩大样本量，减少抽样误差，是一种可信度高的分析方法。

作者发现，携带S 等位基因和S/S 基因型的患者6组数据中的OR 值均大于1，合并效应量PSD组与非PSD组的OR 值分别为1．81、2．19;L 等位基因和L/L 基因型6组数据中的OR 值均小于1，合并效应量两组的OR 值分别为0．55、0．53。以上结果说明5-HTTLPR 基因多态性与PSD 有关，其中S/S 基因型与S 等位基因是患PSD 的危险因素，L/L 基因型及L 等位基因则为保护性因素，与其他研究［15］结论一致。该研究结果中S/L 基因型总的OR 值为0．67，P 值为0．005，提示携带S/L 基因型的脑卒中患者不易患抑郁症。这一结果与Ramasubbu 等［6］的研究中得到的OR 值为1．26，将S/L 基因型指向是PSD 危险因素的结论不一致，可能与文中收集到的文献数量有限影响了结果有关。有的研究［2］将S/L 基因型与S/S 基因型合并一起作为S 的携带者进行抑郁症的相关危险因素研究，未单独明确S/L 基因型与抑郁症的关系。Sahraian 等［16］研究发现，西酞普兰治疗重症抑郁的疗效与5-HTTLPR 有关，且S/L 基因型的OR(95%CI)为3．90(1．29～11．80)，说明此基因型对西酞普兰治疗重症抑郁有着更好更快的反应。S/L 基因型与抑郁症的关系还需要进一步研究证实。

该文局限性:不同民族有着不同的遗传背景及不同的生活环境，因而将不同种族的文献进行综合可能影响了研究结果，还需要进一步的分层分析。此外，该文只涉及中文和英文类的文献以及只对公开发表的文献进行了综合评价，未分析基因间的连锁及基因与环境交互作用对PSD 的影响。

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