紫杉醇脂质体联合替吉奥治疗晚期胃癌的有效性及安全性评价*

刘文静，赵艳秋，胡秀峰，吴红波，陈利娟，吴慧娟，王居峰

郑州大学附属肿瘤医院内科郑州450008

我国是胃癌的高发区域，每年新发病例数约为40 万，占全球的42%，限于目前的技术水平，大部分患者在发现时已经失去手术时机。目前美国国立综合癌症网络(NCCN)对晚期胃癌(advanced gastric carcinoma，AGC)患者推荐接受内科“多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶(DCF)”和“表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶(ECF)”化疗方案，但此类治疗也仅是作为一线化疗方案的1 类推荐，并非标准一线化疗方案，且患者的耐受性均不理想。因此，为该期患者寻找有效性和安全性均较理想的化疗方案很有现实意义。近年来随着日本学者进行的紫杉醇联合替吉奥治疗该病的多中心研究［1］和评价DCF 方案优劣的V325 研究［2］结果的发表，在疗效和安全性方面给予临床医师治疗该病很大的启发，现将作者的研究结果报道如下。

1 对象与方法

1．1 研究对象 对2011年1月至2012年12月在郑州大学附属肿瘤医院就诊的64例胃癌患者中符合入选条件者充分告知该研究的目的及过程后，同意入组者签署知情同意书。入选条件:①经病理学证实的AGC，且至少有一个可测量的病变。②年龄18～75岁。③中性粒细胞绝对计数＞1．5×109L－1，血小板计数＞100 ×109L－1，血红蛋白＞90 g/L。④血清电解质、尿素氮及肌酐均在正常范围。⑤血清胆红素低于最大正常值的1．5 倍;丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)低于最大正常值的1．5 倍。⑥入组前未行手术、化疗及放疗，且能完成至少4个周期的治疗。⑦充分知情后自愿参加研究。排除标准:①合并心脑血管病、糖尿病肾病、慢性肝炎等可能影响研究结果判定的其他严重疾病。②认知障碍、精神障碍或其他不能自主表达意愿的患者。③妊娠期妇女。④入组时已有脑、骨等部位的转移灶。⑤对研究药物过敏者。剔除标准:①因病情变化或进展而改用其他治疗者。②入组后未完成一次治疗就退出研究者。③患者在治疗过程中违背方案。

1．2 治疗方法 研究组给予紫杉醇脂质体+替吉奥化疗方案:紫杉醇脂质体，80 mg/m2，静脉滴注，第1、8、15 和22天;替吉奥，50～60 mg，2次/d，口服，第1～28天;6 周为1个周期，治疗4个周期。对照组给予DCF 化疗方案:多西他赛，60 mg/m2，静脉滴注，第1天;顺铂，75 mg/m2，静脉滴注，第1天;氟尿嘧啶，750 mg/(m2·d)，持续静脉滴注120 h;3 周为1个周期，治疗4个周期。2组均接受抗过敏、止吐等常规支持治疗，发生血细胞降低时可以使用对症支持的方案。研究期间不得使用其他抗肿瘤药物。

1．3 观察指标 根据实体瘤客观疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)判定治疗结束时2组患者的治疗情况(剔除患者取末次数据)。主要观察指标为生存率，次要观察指标为控制率和毒副反应。记录完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)患者数，以(CR+PR)数/患者总数×100%和(CR +PR +SD)数/患者总数×100%分别计算2组的反应率和控制率。患者出组后继续随访(至少自入组始1 a)，计算1 a生存率并描绘无进展生存曲线。参照WHO 化疗毒性分级评价标准描述2组发生的不良事件。

1．4 统计学处理 采用SPSS 17．0 进行分析，应用t 检验比较2组患者的年龄的差异，应用χ2检验或秩和检验比较2组患者的基线数据、客观疗效、无进展生存时间以及毒副反应的发生情况，生存分析采用Kaplan-Meier 法，检验水准α=0．05。

2 结果

2．1 2组患者基线数据比较 研究共纳入患者64例，研究过程中，有3例患者(研究组2例，对照组1例)因放弃治疗退出研究而无法评价最终疗效。对照组有4例患者因为严重的骨髓抑制及消化道反应终止了研究，但可将上述患者的末次资料进行疗效分析，故最终结果根据可评价的61例(研究组30例，对照组31例)数据进行分析，2组患者的基线数据(包括性别、年龄、病理类型、ECOG 评分和转移部位)差异均无统计学意义(P 均＞0．05)。见表1。

表1 2组患者的基线数据比较

2．2 2组患者的客观疗效比较 见表2。

2．3 2组的无进展生存时间分析 见图1。2组各失访4例，经生存分析发现研究组的中位无进展生存时间为32 周，95% CI 为28．6～35．5 周;对照组的中位无进展生存时间为24 周，95%CI 为19．3～28．7 周;经Log-Rank 检验，2组的无进展生存曲线差异有统计学意义(χ2=4．701，P=0．030)。

表2 2组患者的客观疗效比较

图1 2组的无进展生存时间分析

2．4 2组发生的毒副反应分级情况比较 见表3、4。此外，对照组还发生了1例多西他赛静脉注射过程中的药物过敏反应，停药并对症治疗后好转。研究组未发生过敏反应。

表3 2组发生的毒副反应分级情况 人次数

表4 2组发生的毒副反应情况例

3 讨论

由于大多数AGC 患者只能接受内科化疗，因此寻找安全高效的化疗方案具有重要意义。目前治疗胃癌有效的化疗药物可分以下为5 类:氟尿嘧啶类(包括5-氟尿嘧啶、替吉奥)、紫杉醇类(包括紫杉醇、多西他赛)、铂类、蒽环类和拓扑异构酶抑制剂类。随着一些多西他赛治疗AGC 临床试验［3］结果的发表以及胃癌微观作用机制的进一步阐释［4］，新的治疗思路不断被提出，其中利用多西他赛两药或三药联合用于AGC 治疗的研究越来越多，研究结果［5-6］大多表明多西他赛多药联合方案可以获得更佳疗效，但伴随有较多的毒副反应。2010年NCCN指南将多西他赛联合DDP 和5-FU 的DCF 方案、表柔比星联合DDP 和5-FU 的ECF 方案、改良ECF 方案作为AGC 一线化疗的1 类推荐方案，以紫杉醇为基础的方案、依立替康联合顺铂方案、奥沙利铂联合氟尿嘧啶类、氟尿嘧啶类口服单药及顺铂联合氟尿嘧啶类等作为2 类推荐方案，AGC 的姑息性化疗尚无标准方案可循。

作者的研究结果显示，紫杉醇脂质体与替吉奥合用4个周期后，中位无进展生存时间较DCF 方案延长8 周，并且毒副作用的发生率较低，这意味着患者对治疗具有更高的耐受性。作者考虑这与未使用紫杉醇的助溶剂聚氧乙基蓖麻油有关，由于后者在体内降解时会引起组胺释放而产生严重的过敏反应;而该研究中的药物紫杉醇脂质体是用脂质体包裹的新型制剂，由于其外包着脂质体双分子层，引起的药物不良反应如恶心、呕吐、皮疹、肌肉痛、周围神经炎和呼吸困难的发生率均明显低于紫杉醇［7］，同时替吉奥胶囊是口服类氟尿嘧啶类药物，使用方便，依从性高［8］，其在亚洲人群中治疗胃癌的有效性和安全性均较理想［9］，因此，从安全性角度评价研究结果是让人信服的。

此外该研究中，患者对治疗的反应率不但低于文献［10-11］报道中紫杉醇联合替吉奥治疗AGC 的数据，且低于对照药DCF 方案，但差异无统计学意义，这可能与该研究的样本量偏小有关。因此，期待有更多的同类研究证实。

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