唑来膦酸注射液治疗老年男性骨质疏松的临床疗效

王 皓 (辽宁医学院附属第一医院骨科，辽宁 锦州 121001)

唑来膦酸是第三代二膦酸盐类药物，也是目前治疗骨质疏松的首选药物。每年静脉注射1次唑来膦酸注射液5 mg，便可最大程度保证药物的持续性，能够有效增加骨密度，降低患者骨折的风险。但目前大多数资料为国外研究所提供，且均以绝经老年女性骨质疏松患者多见，而对老年男性骨质疏松患者的相关研究较为少见。本文选用老年男性骨质疏松患者作为唑来膦酸注射液的短期实验人群，旨在探讨唑来膦酸对老年男性骨质疏松患者疗效与安全。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院从2011年8月至2012年8月门诊及住院老年男性骨质疏松患者50例。年龄60～80〔平均(67.3±6.9)〕岁，接受治疗前均未使用抗骨质疏松类药物治疗，均采用双能X线骨密度测定仪进行骨密度测定，其骨密度测量值均符合WHO骨质疏松诊断标准，低于峰值的2.5个标准差或以下。人群中排除有严重肝、肾及甲状腺等疾病患者，没有使用对骨代谢有影响药物及恶性肿瘤患者等。患者如合并其他疾病患者，则需待病情稳定。全部患者均告知，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 将50例患者每日给予钙尔奇D 600 mg(惠氏制药有限公司)和维生素D3 125 IU(惠氏制药有限公司)均1片/d治疗，连续服用5个月。而唑来膦酸注射液(商品名密固达，瑞士Novartis Pharma Stein AG公司)只需要每年静脉滴注1次。唑来膦酸注射液使用时，首先静脉输注生理盐水注射液或 5%葡萄糖注射液 500 ml，然后输注唑来膦酸注射液5 mg/100 ml，输注时间不应＜15 min。之后再输注生理盐水注射液或5%葡萄糖注射液150 ml。给药前患者适当进行补充水分，保持排尿量不低于2 L/d，5个月后给予检查。

1.2.2 指标检测 于治疗5个月后进行疗效评价，疗效观察指标包括:骨密度、骨钙素、降钙素、甲状旁腺激素、血钙、血磷及肌酐，同时记录不良反应。各指标检测方法如下:患者治疗前和治疗后5个月，均于清晨空腹状态时采肘静脉血送检，检测甲状旁腺激素、骨钙素和降钙素采用放射免疫法(天津九鼎医学生物工程有限公司提供试剂)。血磷、血钙及血肌酐采用全自动生化分析仪(美国贝克曼全自动生化分析仪)。采用双能X线骨密度仪(美国通用公司LUNAR PRODIGY双能X线骨密度仪)检测患者治疗前后的腰椎 L1～L4及左股骨大粗的骨密度。

1.3 统计学方法 应用SPSS16.0软件进行分析，计量资料采用s表示，自身前后比较采用t检验。

2 结果

2.1 各项检查指标 该组治疗前后各指标比较中，患者的降钙素、骨钙素、血清磷、血清钙和血清肌酐比较差异无统计学意义(P＞0.05)。而该组治疗后腰椎及股骨粗隆骨密度较治疗前显著增加(P＜0.05)。而甲状旁腺技术较前降低(P＜0.05)。见表1。

表1 唑来磷酸治疗前后各指标的变化(n=50，s)

表1 唑来磷酸治疗前后各指标的变化(n=50，s)

项目 治疗前 治疗后 P值0.05左股骨大粗隆骨密度 0.71±0.12 0.79±0.21 ﹤0.05甲状旁腺激素 28.43±2.51 26.87±1.45 ﹤0.05降钙素 29±3.00 30±5.00 ﹥0.05骨钙素 3.87 ±0.89 3.84 ±1.03 ﹥0.05血清钙 2.23 ±0.24 2.22 ±0.34 ﹥0.05血清磷 1.68 ±0.21 1.65 ±0.16 ﹥0.05肌酐 94±12 95±9 ﹥0.05腰椎 L1～4骨密度 0.83±0.17 0.91±0.13 ﹤

2.2 不良反应 唑来膦酸主要的不良反应为发热、肌痛、头晕、乏力、恶心及寒战等，其中以发热最为多见，有7例不同程度出现低、中度热。总体的不良反应率42.3%。一般发生在治疗后3 d内，但因上述不良反应症状均较轻，未予特殊处理。

3 讨论

根据我国于2006年大规模流行病学调查结果，当年中国＞50岁的人群中，约6 944万人患有骨质疏松，此外大约2亿1千万的人口骨量偏低〔1〕。老年骨质疏松患者带来的社会及经济问题也是巨大的，当发生骨质疏松性骨折时，患者的病残率和死亡率均大幅增加。近年认识到，既往容易忽视的骨质疏松椎体压缩性骨折，除椎体的形态学发生改变外，死亡率也会增加20%以上。

唑来膦酸是新一代二膦酸化合物，注射后可以更迅速分布于骨骼组织中，二膦酸盐类药物与骨有高度亲和力，可以优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，被具有破骨作用的破骨细胞选择性吸收，通过选择性抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收。通过抑制甲醛戊酸途径阻滞细胞周期，来诱导破骨细胞和单核细胞前体细胞的凋亡，抑制骨吸收。它的双氮结构使其与骨矿盐具有强大的结合力，从而具有更长作用周期。唑来膦酸注射液是目前同类药物中抑制骨吸收效果最强的药物，有动物实验指出唑来膦酸抑制骨吸收是帕米磷酸盐的100～850倍，同时为阿仑膦酸钠的25～114倍〔2〕。因此唑来膦酸是目前唯一通过每年单次静脉给药的双磷酸盐药物。2011年美国FDA〔3〕指出唑来膦酸有潜在肾衰竭的危险，并重新修订了说明书，建议对于肌酐清除率约＜35 ml/min或具有急性肾损害迹象的患者禁止使用唑来膦酸，并且每次给药前都要监测肾功能。

Johnson等〔4〕研究显示唑来膦酸治疗男性骨质疏松疗效显著。每年静脉应用1次唑来膦酸与目前临床常用的每3个月静脉应用1次伊班膦酸钠的方法比较更为方便。唑来膦酸盐还可降低肢体及脊柱骨折的发生率。该药每年1次的给药方式使用方便且依从性高〔5〕，未发现潜在的致癌性。国外文献有少数引起颌骨坏死的报道〔6〕，但研究中未发现严重的并发症。目前唑来膦酸注射液临床上常用4 mg和5 mg两种剂量，4 mg剂型多用于治疗恶性骨肿瘤或转移性骨肿瘤，而5 mg剂型多用于骨质疏松治疗中〔7〕。Cauley等〔8〕研究发现，每年1次唑来膦酸治疗骨质疏松不仅使患者骨量明显提高，能有效改善骨质疏松所致的腰背关节及肌肉等疼痛，能减少卧床时间及改善日常活动。所以研究普遍认为，唑来膦酸注射液的应用能有效降低骨质疏松性骨折的发生率以及由此导致的死亡率。

本研究结果提示静脉用唑来膦酸对治疗老年男性骨质疏松患者有一定的疗效，并且其对甲状旁腺激素的短期抑制较强。本研究显示应用唑来膦酸治疗后的血钙及血磷较前有所降低，虽然没有达到统计学意义，但临床上应注意对应用唑来膦酸的患者进行钙剂补充。虽然老年男性骨质疏松的发病率较女性患者少，但是作为一种老年常见病其巨大的患者数量也不容忽视。该项研究中由于选取样本偏少，治疗和随访时间也较短，有待进一步研究。

1 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)〔J〕.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011;4(1):2-17.

2 Gasser JA，Ingold P，Venturiere A，et al.Long-term protective effects of zoledronic acid on cancellous and cortical bone in the ovariectomized rat〔J〕.J Bone Miner Res，2008;23(4):544-51.

3 FDA.FDA Drug Safety Communication:New contraindition and updated warning on kidney impairment for Reclast(zoledronicacid)〔EB/OL〕.(2011-09-01)〔2011-10-23〕.http://www.fda.gov/Drugs.

4 Johnson DA，Williams MI，Petkov VI，et al.Zoledronic acid treatment of osteoporosis:effects in men〔J〕.Endocr Pract，2010;16(6):960-7.

5 Räel A，Boucher A，Ste-Marie LG.Role of zoledronic acid in the prevention and treatment of osteoporosis〔J〕.Clin Interv Aging，2011;6:89-99.

6 Akehurst R，Brereton N，Ariely R，et al.The cost effectiveness of zoledronic acid 5 mg for the management of postmenopausal osteoporosis in women with prior fractures:evidence from Finland，Norway and the Netherlands〔J〕.J Med Econ，2011;14(1):53-64.

7 林 华，徐天舒，范 璐，等.5 mg唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松及其骨折〔J〕.中华创伤骨科杂志，2012;14(1):31-5.

8 Cauley JA，Black D，Boonen S，et al.Once-yearly zoledronic acid and days of disability，bed rest，and back pain:randomized，controlled HORIZON Pivotal Fracture Trial〔J〕.J Bone Miner Res，2011;26(5):984-92.