尿嘧啶替加氟片溶出度方法的考察

马宏宇，成秉辰，尹燕杰

(哈尔滨市食品药品检验检测中心，哈尔滨 150525)

尿嘧啶替加氟片是由替加氟与尿嘧啶以适当的配比组成的抗肿瘤药物.替加氟在体内经肝脏活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起到抗肿瘤作用，尿嘧啶可阻断替加氟的降解作用，提高肿瘤组织中氟尿嘧啶及其活性代谢物的浓度.其现行标准为国家药品标准(试行)WS-10001-(HD-1214)-2002[1]，标准中没有溶出度检查项目.目前在所查找的文献中，未见其溶出度研究的相关报道.本文参照《中国药典》2010年版二部[2]溶出度测定法(附录X C)，以水1000mL作为溶出介质，分别采用蓝法和浆法，对尿嘧啶替加氟片样品进行体外溶出度的研究.

1 仪器与试药

Agilent 1100高效液相色谱仪，RZC-8B自动溶出仪(天津大学).替加氟对照品(批号100468-200401)和尿嘧啶对照品(批号100469-200401)均由中国药品生物制品检定所提供，尿嘧啶替加氟片(哈市某药厂提供，批号：10053901、10073901、10093901).甲醇为色谱纯.

2 实验方法

2.1 HPLC测定方法[3]

采用Waters bondapak C18色谱柱(300×3.9 mm，10 μm)，流动相为甲醇-水(15∶85)，检测波长270 nm，流速1.0 mL/min，柱温30 ℃，进样量10 μL.

2.2 溶出度方法的考察

通常情况下，溶出介质首选水，因此，本实验选择1 000 mL水作为溶出介质.采用溶出度测定方法第一法(蓝法，转数为100 r/min)与第二法(浆法,转数为50 r/min)，对同一批样品(批号：10073901)进行溶出试验，分别于第5，10，20，30，45，60 min时取溶液10 mL，并及时向溶出杯中补充10 mL溶出介质，溶液滤过，作为供试品溶液.另精密称取尿嘧啶对照品和替加氟对照品适量，用水制成每1 mL中约含尿嘧啶112 μg和替加氟50 μg的溶液，作为对照品溶液.照“2.1”项下方法测定，计算各时间点的溶出量，以平均溶出量-时间绘制溶出曲线，分别见图1、2.

1-尿嘧啶 2-替加氟图1 尿嘧啶替加氟片溶出曲线(蓝法)

1-尿嘧啶 2-替加氟图2 尿嘧啶替加氟片溶出曲线(浆法)

从溶出曲线可以看出，采用蓝法，转速100 r/min，两组分的溶出过快，5 min时尿嘧啶平均溶出量超过60%，替加氟平均溶出量达到85%，10 min时尿嘧啶平均溶出量达到75%，替加氟平均溶出量超过90%.采用浆法，转速50 r/min，则溶出量会随时间增加呈逐渐上升趋势，10 min时尿嘧啶平均溶出量为32%，替加氟平均溶出量为67%，20 min时尿嘧啶平均溶出量达到65%，替加氟平均溶出量超过90%.由此可见,浆法对药品质量的区分度更大些.所以以下试验均采用浆法，转速50 r/min.

2.3 均一性试验

取本品(批号：10073901)6片，依照“2.2”项下方法，分别于第5、10、20、30、45、60 min时取样，计算溶出量，结果见图3. 结果表明，10 min后，6片样品的溶出量相近，均一性良好.

1-尿嘧啶 2-替加氟图3 溶出度均一性实验结果

2.4 重现性试验

取三批样品(批号：10053901、10073901、10093901)，依照“2.2”项下方法，分别于第5、10、20、30、45、60 min时取样，计算，结果见表1，各时间点二组分的溶出度重现性良好.

表1 各批样品不同时间平均累积溶出度(标示量%)

2.5 样品的测定

根据本品三批样品的溶出曲线，确定在45 min时取样.依照“2.2”项下方法，测定三批样品的溶出量，结果见表2.

表2 三批样品溶出量(标示量%)测定结果

3 结 语

一般认为，难溶性(水中微溶或不溶)药物，其口服固体制剂质量标准中应设定溶出度检查项.尿嘧啶微溶于水，替加氟在水中略溶，所以尿嘧啶替加氟片有必要增设溶出度检查项.

尿嘧啶溶解性较替加氟差些，因此，应重点针对尿嘧啶的溶出情况，选择溶出度方法、设定取样时间和限度.但同时应考虑溶出过快造成血药浓度迅速升高而带来的副作用.实验表明，45 min时，三批样品中尿嘧啶的平均累计溶出量达到标示量的90%，60 min时达到93%.因此，建议尿嘧啶替加氟片的溶出度测定采用溶出度测定法(浆法)，以水1 000 mL为溶出介质，转速为50 r/min于45 min取样测定，尿嘧啶和替加氟的溶出量均应不低于标示量的75%.

参考文献：

[1] WS-10001-(HD-1214)-2002, 国家药品标准(试行)[S].

[2] 中华人民共和国药典 [M]. 北京: 化学工业出版社, 2010.

[3] 赵 宇，金大伟，尹燕杰. 尿嘧啶替加氟片质量标准研究[J]. 黑龙江医药, 2012, 25(4): 550-551.