经皮联合支气管腔内冷冻消融治疗中央型肺癌的研究分析

孔小锋 姚 飞 陈继冰,2 张志凯 周 亮 曾健滢 汪 媛 李家亮,2 牛立志,2 徐克成,2

中央型肺癌(central type lung cancer,CTLC)系指发生于支气管、肺叶支气管及肺段支气管的肺癌，多靠近胸腔大血管、食管及心脏。由于中央型肺癌位于肺门附近，且易局部外侵及转移，对呼吸功能影响明显，或因合并其他重要脏器功能不良，导致大部分患者无法行手术切除治疗，即使是能行开胸手术，也多为探查术和姑息手术。大约30% CTLC患者存在肿瘤导致的气管及主支气管的堵塞，从而导致阻塞性肺不张、咳嗽、呼吸困难、咯血及反复肺部感染等，并容易导致窒息[1]。因此减轻症状及改善患者生存质量成为目前CTLC治疗的主要目标。目前，很多消融治疗如射频消融治疗、微波消融治疗及冷冻消融治疗被应用到CTLC治疗当中，并可显著改善患者生活质量和延长生存时间[1-2]。其中，冷冻消融，即通过对靶组织瞬时交替超低温冷冻-复温循环导致细胞坏死，已经成为肺癌的微创治疗手段之一[1,3-6]。对于CTLC来说，冷冻消融技术有一定的优势，如CT下可视的冷冻冰球，对富含胶原结构的组织损伤小(如大血管及气道等)[7-8]，可更好地避免损伤下腔静脉[9-10]，尽可能的减少副作用发生；冰球内组织的完全坏死，可保证最大限度的消融肿瘤[11-12]；术后疼痛减轻，有较低的发病率和病死率[3,8]。冷冻消融治疗可通过CT引导下细针穿刺至气管外肿瘤，或通过纤维气管镜引导下至梗阻的气管及支气管处肿瘤而实施，从而导致肿瘤坏死。本研究通过回顾性调查我院数据库中47例行经皮冷冻消融气管外型CTLC及经气管镜引导下腔内冷冻消融及气管支架植入治疗气管内型CTLC患者情况并进行相关研究分析。

材料与方法

一、 入组标准

47例CTLC患者均为我院2010年10月至2012年10月收治的患者。入组患者均不宜行常规手术及放化疗，主要原因如下：一般体力活动不佳，肿瘤因侵犯肺动、静脉及胸壁无法完全切除[13]，患者拒绝行化疗，手术及放、化疗后失败及年龄较大等。经医院伦理委员会批准，患者入组条件包括：①血小板计数≥80×109/L，白细胞计数≥3×109/L，嗜中性粒细胞计数≥2×109/L，血红蛋白含量≥90 g/L；②正常心脏收缩功能；③无3级高血压、严重冠状动脉疾病、骨髓抑制、脑转移瘤、呼吸系统疾病以及急慢性感染。

二、一般情况

47例患者均已在其他肿瘤中心诊断为CTLC，后来我院行冷冻消融治疗。年龄31岁～82岁，平均年龄为57岁(22个气管内型病灶，26个气管壁型病灶，21个气管外型病灶)。7例患者诊断为小细胞肺癌，40例患者为非小细胞肺癌(腺癌 23例，鳞状细胞癌 17例)；中分化及高分化患者20例，低分化患者20例。47例患者进行次联合冷冻消融治疗(其中32例患者行1次冷冻治疗，10例患者重复冷冻治疗2次，3例患者重复冷冻治疗3次，2例患者重复冷冻治疗4次)。所有的肺部肿瘤均为孤立性，气管外肿瘤长径均小于5 cm。

三、 治疗方法

1. 经气管镜引导下腔内冷冻消融治疗: 对22个气管内型病灶，首先采用纤维支气管镜引导下腔内冷冻消融治疗气管内肿瘤，后予以经皮冷冻消融气管外部分。静脉全麻成功后，纤维支气管镜(2.4 mm)引导下将一氧化氮作为冷冻剂的Joule-Thomson冷冻探针(spembly medical,andover,UK)送至肿瘤处行消融治疗，冷冻探针尖部温度可达-70 ℃。纤维支气管镜远端置于肿瘤上端5 mm处，冷冻探针通过纤维支气管镜穿刺至肿瘤内行冷冻消融治疗，冷冻时间约3 min直至冰球完全覆盖肿瘤。较小的肿瘤冷冻后可被冷冻探针从气管壁上取出，对于支气管内多发肿瘤，可采取多次冷冻并清除坏死肿瘤组织，对于残余瘤常用活检钳清理。

经过纤维支气管镜引导下腔内冷冻消融治疗后，气管及支气管肿瘤所致堵塞消失，完全复通。1次冷冻消融治疗后通畅率大于60%，2～3次治疗后可达100%。气道通畅后肺不张可迅速复张，活检或冷冻后局部出血可通过局部喷洒0.1%肾上腺素溶液及凝血酶溶液止血，出血较多者予以棉球局部压迫或氩气冷冻止血。

2. 气道支架植入治疗：21个气管气管外型病灶，部分经过气管扩张后气管内径仍小于50%或需反复气道扩张的患者需行气管支架置入治疗。一般放置1～3个气道支架，主要根据患者气道狭窄情况决定所需支架数[14]。常用的支架有：Ultraflex气管/支气管支架(boston scientific,natick,MA)，Dynamic (Y)支架(boston scientific)及AERO支架(merit medical endotek,south jordan,UT)。Ultraflex支架是由单链镍钛合金组成，包括带膜及无膜支架，AERO气管/支气管支架是带膜混合支架。带膜支架多用于腔内病变患者，未带膜支架多用于腔外肿瘤压迫所致气道堵塞。Dynamic支架用于隆突处病变及气管-食管瘘患者。支气管支架直径多为12～14 mm，气管支架直径多为16～20 mm。

三、经皮冷冻消融治疗

入组患者推入CT室后按肿瘤部位选择体位，常规消毒铺巾，全身麻醉配合局部浸润麻醉，在CT引导下经肋间将冷冻探针(直径为1.7 mm，Endocare,Irvine,CA)穿刺至靶肿瘤的中央后开始冷冻10 min或15 min，然后主动复温3～5 min，为一个循环。每次循环结束时CT扫描监测冰球形成情况及邻近脏器、大血管和神经损伤情况。冷冻-复温共2～3个循环，在冰球边缘超过肿块5～10 mm后结束冷冻。原发性肿瘤、淋巴结及远处转移瘤消融均采取上述方法。术毕后往针道注射1 ml纤维蛋白胶以止血。推送ICU监护12 h。术后禁食24 h，予以止血、镇痛抗炎并维持静脉营养支持治疗约3～4 d。

四、 术后处理及评估

患者冷冻消融治疗后送至ICU监测生命体征6～24 h，并予以持续吸氧，雾化吸入，术后早期鼓励患者咳嗽及咳痰。术后1周进行呼吸功能评估。1 s用力呼气量(forced expiratory volume in one second,FEV1)及用力肺活量(forced vital capacity,FVC)通过涡轮肺活量计Microlab 3000(KeTai医疗器械有限公司，中国宁波)测量获得。Karnofsky功能状态评分(Karnofsky performance status,KPS)及Zubrod功能状态评分(zubrob performance status,ZPS)用于评估患者术前及术后体力状态[13]。术后统计所有患者并发症。采用实体瘤治疗反应评价标准v1.1评估胸部瘤治疗的效果。对于术前存在阻塞性肺不张的患者，于治疗后1周通过胸部影像学检查明确阻塞的情况，并于治疗后1月复查CT以了解其变化情况。每一例患者的复查CT均由3位诊断放射专科医师共同研究后评价是否存在肿瘤进展或复发。

五、 统计学方法

采用Wilcoxon配对符号秩次检验分析冷冻治疗前后患者各种症状指标数据差异。无进展生存期(progression free survival,PFS)从每一次治疗日期算起，肿瘤局部治疗效应对PFS影响通过Bonferroni多重分析进行评价。肿瘤病理类型对PFS影响通过Kaplan-Meier对数秩和检验(Long-rank test)分析。P<0.05为差异有统计学意义。所有的数据均采用美国San Diego公司GraphPad软件进行统计学处理。

结 果

一、围手术期结果

所有患者的冷冻消融治疗均成功完成，无治疗相关性死亡及改行化疗病例。联合冷冻消融治疗前及治疗后3 d的呼吸功能检测、体能状态评分及并发症状评分结果，见表1。所有的并发症及咳嗽均在两周后消失。

表1 47例患者冷冻前后呼吸功能检测、体能状态评分及并发症状评分

二、冷冻治疗后PFS结果

经联合冷冻消融后，所有气管内型、气管壁型、及气管外型患者的肿瘤均消退，通过CT检查明确肿瘤进展情况。入组患者69个病灶PFS为11±7个月(95CI%为9～13个月)，其中气管内型肿瘤(22个病灶)的PFS为8±4个月，气管壁型肿瘤(26个病灶)的PFS为13±6个月，气管外型肿瘤(21个病灶)的PFS为14±8个月。气管外型肿瘤PFS显著长于气管内型肿瘤(P<0.01)和气管壁型肿瘤(P<0.05)，见图1A。非小细胞肺癌(59个病灶)的PFS为11±5个月，显著长于小细胞肺癌(10个病灶)的PFS为4±2个月(P<0.0001)，见图1B。腺癌(33个病灶)的PFSs为12±9个月，鳞癌(26个病灶)的PFS为11±6个月，两者之间无统计学差异(P=0.7217)，见图1C。高、中分化中央型肺癌(32个病灶)的PFS为15±8个月，低分化中央型肺癌(27个病灶)的PFS为7±3个月相比，腺癌PFS显著长于鳞癌(P<0.0001)，见图1D。

注：A：肿瘤的位置对PFS影响结果，*P<0.05,**P<0.01；B：非小细胞肺癌(NSCLC)与小细胞肺癌(SCLC)对PFS影响；C：不同病理类型对患者PFS影响；D：不同分化程度对PFS影响

讨 论

由于中央型肺癌位于肺门附近，手术切除难度较大，中央型肺癌的治疗一直是肺癌治疗领域的重点和难点。根据肿瘤生长的位置，中央型肺癌可分为气管内型、气管壁型、及气管外型。近年来，多种微创治疗已运用于治疗气管内型中央型肺癌，例如，光动力疗法、近距离放射疗法、激光疗法、气道支架植入术和气管或支气管内冷冻消融治疗等[12-19]，通过治疗可减轻气促、咳嗽及阻塞性肺炎症状，改善呼吸功能和体能状态。在气管外型CTLC患者中，只有少数患者可行手术治疗完整切除肿瘤[20-22]，而化疗及外放射治疗并不能获得较好的结果[23-25]。目前，新出现很多消融治疗如射频消融治疗、微波消融治疗及冷冻消融治疗[12，26]，由于可显著改善患者生活质量和延长生存时间，已显示出一定的治疗价值，可用于CTLC患者的姑息治疗和减瘤治疗。由于冷冻消融操作上具有一定的灵活性，即可通过支气管内进行冷冻消融，以消融气管内型肿瘤，也可经皮冷冻消融，消融气管外型肿瘤。因此，本研究入组47例患者，对气管内型肿瘤行支气管内冷冻消融及支气管支架植入治疗，气管外型肿瘤则行经皮冷冻消融治疗，并观察消融的不良反应和短期疗效(PFS)，以评估该疗法的潜在风险及其临床意义。

首先，本研究对冷冻消融的不良反应进行了初步分析。研究结果显示，治疗后3 d的用于评估呼吸功能的FEV1和FVC均显著增加，KPS评分明显升高，ZPS评分明显下降，肺通气功能明显改善。冷冻消融治疗后2周内患者咳嗽、气促、咯血、胸痛、肺不张、气胸及胸腔积液等并发症经对症处理候均逐渐改善或消失。表明治疗后气管及主支气管堵塞得到明显减轻。冷冻消融治疗后气胸及胸腔积液所致症状较前加重，可能与治疗后肺、支气管损伤相关。本研究对所有入组患者定期做胸部CT扫描，评价患者肿瘤复发和进展情况。分析显示所有患者治疗后出现进展，患者总体PFS为11±7个月，最晚患者于治疗后38个月出现疾病进展。上述结果表明冷冻消融治疗不能完全消融目标肿瘤，只是一种姑息治疗手段。本研究同时分析了肿瘤不同生长部位、病理类型及分化程度对患者的PFS影响，结果显示气管内型肿瘤患者的PFS明显短于气管壁型患者及气管外型患者(见图1A)，这可能与气管内肿瘤不易完全消融，消融后肿瘤残留较大，肿瘤复发时间相对较短有关。由于小细胞肺癌的生长速度及转移能力均较非小细胞肺癌强[27-28]，本研中非小细胞肺癌患者的PFS为11±5个月，显著长于小细胞肺癌患者的PFS为4±2个月(P<0.0001，见图1B)。尽管腺癌和鳞癌的生物学特性明显不同[29]，但两类患者的PFS差别无显著性意义。同时，由于分化程度代表细胞的生长速度及转移能力[30]，本研究对不同分化程度的肿瘤的PFS进行了初步分析。结果显示，高、中分化CTLC患者的PFS(15±8个月)显著长于低分化CTLC患者的PFS(7±3个月，P<0.0001，见图1D)。因此，本研究的初步结果显示，CTLC患者冷冻治疗后的PFS与肿瘤生长部位、病理类型及分化程度明显相关。由于低分化CTLC、小细胞肺癌及气管内肿瘤患者的PFS相对较低，因此联合其他治疗如125碘粒子植入治疗或化疗将可能延长患者的生存期。

我们的研究结果显示经皮冷冻消融联合气管镜引导腔内冷冻治疗是无法手术切除中央型肺癌患者的的一种安全、有效的治疗手段。但由于观察的病例数过少，研究还不是很深入，该治疗方法的长期效果也没有观察，因此，还需要进行深层次的研究，以明确该联合冷冻消融治疗方法的临床意义。

参 考 文 献

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